Een fase 0-pilotstudie van Memory-like Natural Killer (NK)-celimmuuntherapie in combinatie met N-803 bij patiënten met niercelcarcinoom of urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd, gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom of urotheelcarcinoom. De aanwezigheid van rhabdoïde of sarcomatoïde differentiatie is toegestaan ​​als er ook een heldere cel- of urotheelcarcinoomcomponent aanwezig is.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) op de borst x -ray of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat volgens klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 (Meting van het effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van CIML NK-cellen bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Falen van eerdere behandeling met ten minste één PD-1/PD-L1-immuuncontrolepuntremmer die door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van UC of RCC vanaf de datum van geïnformeerde toestemming.
• Patiënten met niercelcarcinoom moeten ook eerder een mislukte behandeling hebben gehad met ten minste één eerdere VEGFR TKI, of er moet sprake zijn van een contra-indicatie voor VEGFR TKI's, zoals bepaald door de behandelende arts. Bij patiënten met urotheelcarcinoom moet de behandeling eerder hebben gefaald met ≥1 eerdere cytotoxische chemotherapie of een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Er is geen limiet op het aantal eerder ontvangen therapielijnen.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥80%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcL
  • hemoglobine ≥8g/dl (eerdere transfusie toegestaan)
  • bloedplaatjes ≥75.000/mcL
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve indien secundair aan Gilbert's, dan < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionele ULN
  • creatinine ≤ 2,0 OF
  • glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met een creatinineniveau boven de institutionele ULN.
  • zuurstofverzadiging ≥ 90% op kamerlucht
  • linkerventrikel-ejectiefractie > 40%
  • Volgens de onderzoeker is er geen laboratoriumbewijs voor aanhoudende hemolyse
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze proef in aanmerking te komen, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Bereid om bloed en weefsel uit diagnostische biopsie af te staan
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening op vrouwen die zwanger kunnen worden. Zeer effectieve anticonceptie voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden gedurende het hele onderzoek, als er een risico op bevruchting bestaat.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving (4 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand een antitumorale chemotherapie of andere onderzoeksmiddelen hebben gehad.
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE graad > 1); alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2 of andere graad ≤ 2 die op basis van het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen, zijn echter aanvaardbaar.
• Eerdere ontvangers van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met leptomeningeale ziekte worden uitgesloten van deze klinische proef vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als beeldvorming stabiliteit heeft aangetoond over minimaal 4 weken.
• Auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van dit onderzoek, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immuunvasculitis [granulomatose van Wegener]) en motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en myasthenia gravis). Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdieziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden vóór inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden vóór inschrijving), instabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classification Class II ), of instabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is. Patiënten met frequentiegecontroleerde atriale fibrillatie/atriale flutter die stabiele medische therapie volgen, komen in aanmerking.
• Andere ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, of ongecontroleerde psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of andere psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de voorschriften zouden beperken onderzoeksvereisten of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van de onderzoeksbehandeling, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Deelnemers met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist, of een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat, carcinoom in situ van de baarmoederhals, of een andere niet-invasieve of indolente maligniteit, of kankers waarvan de patiënt > 1 jaar ziektevrij is na behandeling met curatieve intentie.
• Geen systemische behandeling met corticosteroïden (≥ 10 mg prednison of een equivalente dosis systemische steroïden voor niet-auto-immuunindicaties gedurende ten minste 2 weken vóór deelname).
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten vanwege het onbekende teratogene risico van CIML NK-cellen en N-803 en vanwege het potentieel voor teratogene of abortieve effecten bij fludarabine/cyclofosfamide-chemotherapie. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met CIML NK-cellen en N-803, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt of 12 maanden na de laatste behandeling, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 12 maanden na voltooiing van de laatste CIML NK-cel- en/of laatste toediening van N-803.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van positieve HIV-tests komen niet in aanmerking vanwege het potentieel voor farmacokinetische interacties met antiretrovirale middelen en de behandelingen die in dit onderzoek worden gebruikt. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergsuppressieve therapie.
• Personen met een infectie met het Hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) bij de screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als de screening op anti-HCV-antilichamen positief is) komen niet in aanmerking omdat zij een verhoogd risico lopen op dodelijke, aan de behandeling gerelateerde hepatotoxiciteit.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als N-803 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Bekende eerdere ernstige allergische/anafylactische reacties op op muizen gebaseerde antilichaamtherapie of ijzerdextran, aangezien het CIML NK-celproduct soortgelijke reagentia bevat aan het einde van de productie/infusie.
• Voorgeschiedenis van hemolytische anemie graad 2 of hoger (>/= 2 g afname van hemoglobine plus laboratoriumbewijs van hemolyse) door welke oorzaak dan ook.