Et fase 0-pilotstudie af Hukommelseslignende Natural Killer (NK) celleimmunterapi i kombination med N-803 hos patienter med nyrecellekarcinom eller urothelial karcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet, fremskreden eller metastatisk klarcellet nyrecellekarcinom eller urotelcarcinom. Tilstedeværelsen af ​​rhabdoid eller sarcomatoid differentiering er tilladt, hvis der også er en klarcellet eller urothelial carcinomkomponent til stede.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for nonnodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​CIML NK-celler hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Tidligere behandlingssvigt med mindst én PD-1/PD-L1 immuncheckpoint-hæmmer, der er godkendt af FDA til behandling af UC eller RCC på datoen for informeret samtykke.
• Patienter med nyrecellekarcinom bør også have tidligere behandlingssvigt med mindst én tidligere VEGFR TKI eller kontraindikation til VEGFR TKI'er som bestemt af den behandlende kliniker. Patienter med urothelial carcinom bør have enten tidligere behandlingssvigt med ≥1 tidligere cytotoksisk kemoterapi eller antistof-lægemiddelkonjugat. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere modtagne behandlingslinjer.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥80 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • hæmoglobin ≥8g/dL (forudgående transfusion tilladt)
  • blodplader ≥75.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen hvis sekundær til Gilberts, så < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionel ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 ELLER
  • glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel ULN.
  • iltmætning ≥ 90 % på rumluft
  • venstre ventrikel ejektionsfraktion > 40 %
  • Ingen laboratoriebeviser for igangværende hæmolyse efter undersøgerens vurdering
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Villig til at give blod og væv fra diagnostisk biopsi
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder. Meget effektiv prævention til kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder gennem hele undersøgelsen, hvis der er risiko for befrugtning.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft antitumor-kemoterapi eller andre forsøgsmidler inden for 2 uger før tilmelding (4 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inden for 4 uger før.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Tidligere modtagere af organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med leptomeningeal sygdom er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis billeddiagnostik har vist stabilitet over mindst 4 uger.
• Autoimmun sygdom: patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med aktiv autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [Wegeners granulomatose]) og motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis). Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller ustabil hjertearytmi, der kræver medicin. Patienter med frekvensstyret atrieflimren/atrieflimren i stabil medicinsk behandling er kvalificerede.
• Anden ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, eller ukontrollerede psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller anden psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Deltagere med kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, eller historie med anden malignitet inden for 2 år efter tilmelding, med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinoma in situ af livmoderhalsen, eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kræftformer, hvor patienten har været sygdomsfri i > 1 år efter behandling med helbredende hensigt.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg prednison eller tilsvarende dosis systemiske steroider til ikke-autoimmune indikationer i mindst 2 uger før optagelse).
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af den ukendte teratogene risiko ved CIML NK-celler og N-803 og med mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved kemoterapi med fludarabin/cyclophosphamid. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CIML NK-celler og N-803, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse eller 12 måneder efter sidste behandling, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 12 måneder efter afslutningen af ​​den sidste CIML NK-celle og/eller sidste N-803-administration.
• Deltagere med en historie med positiv HIV-test er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med antiretrovirale midler og de behandlinger, der er brugt i denne undersøgelse. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Personer med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV-antistofscreeningen er positiv) er ikke kvalificerede, da de har øget risiko for dødelig behandlingsrelateret levertoksicitet.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som N-803 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 2 uger før tilmelding.
• Kendte tidligere alvorlige allergiske/anafylaktiske reaktioner på murin-baseret antistofterapi eller jerndextran, da CIML NK-celleproduktet indeholder lignende reagenser ved slutningen af ​​fremstillingen/infusionen.
• Tidligere hæmolytisk anæmi af grad 2 eller højere (>/= 2 g fald i hæmoglobin plus laboratoriebevis for hæmolyse) uanset årsag.