En fase 0-pilotstudie av Memory-like Natural Killer (NK) celleimmunterapi i kombinasjon med N-803 hos pasienter med nyrecellekarsinom eller urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet, avansert eller metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom eller urotelialt karsinom. Tilstedeværelsen av rhabdoid eller sarcomatoid differensiering er tillatt dersom en klarcellet eller urotelial karsinomkomponent også er tilstede.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av CIML NK-celler hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Tidligere behandlingssvikt med minst én PD-1/PD-L1 immunkontrollpunkthemmer som er FDA-godkjent for behandling av UC eller RCC fra datoen for informert samtykke.
• Pasienter med nyrecellekarsinom bør også ha tidligere behandlingssvikt med minst én tidligere VEGFR TKI, eller kontraindikasjon mot VEGFR TKI som bestemt av behandlende kliniker. Pasienter med urotelialt karsinom bør enten ha tidligere behandlingssvikt med ≥1 tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller antistoff-legemiddelkonjugat. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer mottatt.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥80 %, se vedlegg A).

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • hemoglobin ≥8g/dL (tidligere transfusjon tillatt)
  • blodplater ≥75 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) bortsett fra hvis sekundært til Gilberts, deretter < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institusjonell ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 ELLER
  • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell ULN.
  • oksygenmetning ≥ 90 % på romluft
  • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 %
  • Ingen laboratoriebevis for pågående hemolyse etter etterforskerens vurdering
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Villig til å gi blod og vev fra diagnostisk biopsi
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder. Svært effektiv prevensjon for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder gjennom hele studien dersom det er risiko for unnfangelse.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt anti-tumor kjemoterapi eller andre undersøkelsesmidler innen 2 uker før registrering (4 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi innen 4 uker før.
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
• Tidligere mottakere av organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med leptomeningeal sykdom er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom bildediagnostikk har vist stabilitet over minst 4 uker.
• Autoimmun sykdom: pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med aktiv autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [Wegeners granulomatose]) og motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis). Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller ustabil hjertearytmi som krever medisinering. Pasienter med frekvenskontrollert atrieflimmer/atrieflutter på stabil medisinsk behandling er kvalifisert.
• Annen ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, eller ukontrollerte psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller andre psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Deltakere med kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, eller historie med annen malignitet innen 2 år etter påmelding, med unntak av helbredet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ av livmorhalsen, eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i > 1 år etter behandling med kurativ hensikt.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg prednison eller ekvivalent dose systemiske steroider for ikke-autoimmune indikasjoner i minst 2 uker før registrering).
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av den ukjente teratogene risikoen for CIML NK-celler og N-803 og med potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter av fludarabin/cyklofosfamid-kjemoterapiregime. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CIML NK-celler og N-803, bør amming avbrytes hvis moren behandles i denne studien. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien eller 12 måneder etter siste behandling, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 12 måneder etter fullføring av siste CIML NK-celle og/eller siste N-803-administrasjon.
• Deltakere med tidligere positiv HIV-testing er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med antiretrovirale midler og behandlingene som er brukt i denne studien. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Personer med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt) er ikke kvalifiserte ettersom de har økt risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som N-803 eller andre midler brukt i studien.
• Mottak av levende vaksine innen 2 uker før påmelding.
• Kjente tidligere alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner på murinbasert antistoffbehandling eller jerndekstran, da CIML NK-celleproduktet inneholder lignende reagenser ved slutten av produksjonen/infusjonen.
• Tidligere hemolytisk anemi grad 2 eller høyere (>/= 2 g reduksjon i hemoglobin pluss laboratoriebevis på hemolyse) uansett årsak.