A memóriaszerű természetes gyilkos (NK) sejt-immunterápia 0. fázisú kísérleti vizsgálata N-803-mal kombinálva vesesejtes karcinómában vagy urotheliális karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott vagy metasztatikus tiszta sejtes vesesejtes karcinóma vagy uroteliális karcinóma. A rhabdoid vagy sarcomatoid differenciálódás jelenléte megengedett, ha tiszta sejtes vagy uroteliális karcinóma komponens is jelen van.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén pedig a rövidebb tengely) ≥20 mm (≥2 cm) mellkas x -sugárral vagy ≥10 mm-rel (≥1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt (A hatás mérése) a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a CIML NK-sejtek 18 év alatti résztvevőknél történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Korábbi kezelés sikertelensége legalább egy PD-1/PD-L1 immunellenőrzőpont-gátlóval, amelyet az FDA jóváhagyott UC vagy RCC kezelésére a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjában.
• A vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknek legalább egy korábbi VEGFR TKI-val is sikertelennek kell lenniük, vagy a kezelőorvos által meghatározottak szerint ellenjavallt a VEGFR TKI-kra. Az uroteliális karcinómában szenvedő betegeknél a kezelés ≥ 1 korábbi citotoxikus kemoterápia vagy antitest-gyógyszer konjugátum esetén sikertelen volt. A korábban kapott terápiás vonalak száma nincs korlátozva.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥80%, lásd A függelék).

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő szervi és csontvelői funkciókat az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
  • hemoglobin ≥8g/dl (előzetes transzfúzió megengedett)
  • vérlemezkék ≥75 000/mcL
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN), kivéve ha másodlagos a Gilbert-kórhoz képest, akkor < 3 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × intézményi ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 VAGY
  • glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥40 ml/perc/1,73 m2 az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevők számára.
  • oxigéntelítettség ≥ 90% a szoba levegőjén
  • bal kamrai ejekciós frakció > 40%
  • A vizsgáló véleménye szerint nincs laboratóriumi bizonyíték a folyamatban lévő hemolízisre
• Azoknál a résztvevőknél, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésről a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a próbában, a résztvevőknek 2B vagy jobb osztályúaknak kell lenniük.
• Hajlandó vért és szövetet biztosítani a diagnosztikai biopsziából
• Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes korú nők számára. Nagyon hatékony fogamzásgátlás fogamzóképes korú női alanyok számára a vizsgálat során, ha fennáll a fogamzás kockázata.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a beiratkozást megelőző 2 héten belül tumorellenes kemoterápiában vagy más vizsgálati szerben részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 4 hét), vagy immunterápiát kaptak 4 héten belül.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE fokozat > 1); mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
• Szervátültetés korábbi recipiensei, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• A leptomeningeális betegségben szenvedő résztvevőket rossz prognózisuk miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a képalkotás stabilitást mutatott legalább 4 hét alatt.
• Autoimmun betegség: kizárják ebből a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség szerepel, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, valamint azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében aktív autoimmun betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus) szerepel. erythematosus, autoimmun vasculitis [Wegener granulomatosis]) és az autoimmun eredetű motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és myasthenia gravis). I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy instabil szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel. Azok a betegek, akiknek gyakorisága szabályozott pitvarfibrillációban/pitvarlebegésben szenvednek stabil orvosi terápiában, jogosultak.
• Egyéb kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a szisztémás terápiát igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy a nem kontrollált pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy éven belüli) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy egyéb pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák az előírások betartását. vizsgálati követelmények, vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Olyan résztvevők, akiknek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel, vagy a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel a beiratkozást követő 2 éven belül, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát, felületes húgyhólyagrákot, prosztata intraepiteliális daganatát, in situ carcinomát méhnyak, vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat, vagy olyan rák, amelytől a beteg több mint 1 évig betegségmentes volt a gyógyító szándékú kezelést követően.
• Nincs szisztémás kortikoszteroid terápia (≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózis szisztémás szteroid nem autoimmun indikációk esetén legalább 2 hétig a beiratkozás előtt).
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CIML NK-sejtek és az N-803 ismeretlen teratogén kockázata, valamint a fludarabin/ciklofoszfamid kemoterápia teratogén vagy abortív hatásának lehetősége miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CIML NK sejtekkel és N-803-mal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, vagy 12 hónappal az utolsó kezelés után, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó CIML NK-sejt és/vagy az utolsó N-803 beadása után 12 hónappal.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében pozitív HIV-teszt szerepel, nem jogosultak arra, hogy farmakokinetikai kölcsönhatások léphetnek fel az antiretrovirális szerekkel és a vizsgálatban alkalmazott kezelésekkel. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Azok a személyek, akik a szűrés során hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitisz C vírussal (HCV) fertőzöttek (pozitív HBV felületi antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív), nem alkalmasak, mivel fokozottan ki vannak téve a halálos kezeléssel összefüggő hepatotoxicitás kockázatának.
• Az N-803-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók.
• Élő vakcina átvétele a beiratkozás előtt 2 héten belül.
• Korábbi ismert súlyos allergiás/anafilaxiás reakciók rágcsálóalapú antitestterápiával vagy vas-dextránnal szemben, mivel a CIML NK sejtes termék hasonló reagenseket tartalmaz a gyártás/infúzió végén.
• Korábbi 2. vagy magasabb fokozatú hemolitikus anaemia (>/= 2g hemoglobin csökkenés plusz a hemolízis laboratóriumi bizonyítékai) bármilyen okból.