Pilotażowe badanie fazy 0 dotyczące terapii immunologicznej komórkami NK (NK) przypominającymi pamięć w skojarzeniu z N-803 u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym lub rakiem nabłonka dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy rak jasnokomórkowy nerki lub rak nabłonka dróg moczowych. Dopuszczalna jest obecność różnicowania rabdoidalnego lub sarkomatoidalnego, jeśli występuje również składnik jasnokomórkowy lub rak nabłonkowy.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm (≥2 cm) w klatce piersiowej x -ray lub ≥10 mm (≥1 cm) w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub suwmiarce w badaniu klinicznym. Aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby, patrz Sekcja 11 (Pomiar efektu).
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub zdarzeń niepożądanych stosowania komórek NK CIML u uczestników w wieku <18 lat, dzieci zostały wyłączone z tego badania, ale kwalifikowałyby się do przyszłych badań z udziałem dzieci.
• Niepowodzenie wcześniejszego leczenia co najmniej jednym inhibitorem punktu kontrolnego odporności PD-1/PD-L1 zatwierdzonym przez FDA do leczenia WZJG lub RCC na dzień wyrażenia świadomej zgody.
• Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym powinni także mieć wcześniejsze niepowodzenie leczenia co najmniej jednym TKI VEGFR lub przeciwwskazania do stosowania TKI VEGFR określone przez lekarza prowadzącego. U pacjentów z rakiem urotelialnym leczenie powinno zakończyć się niepowodzeniem w przypadku ≥1 wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub koniugatu przeciwciało-lek. Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej linii terapii.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky'ego ≥80%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mcL
  • hemoglobina ≥8g/dL (dozwolona wcześniejsza transfuzja)
  • płytki krwi ≥75 000/mcL
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji (GGN), z wyjątkiem przypadków wtórnych do choroby Gilberta, wówczas < 3 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN instytucji
  • kreatynina ≤ 2,0 LUB
  • współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 dla uczestników, u których poziom kreatyniny przekracza instytucjonalną górną granicę normy.
  • nasycenie tlenem ≥ 90% w powietrzu pokojowym
  • frakcja wyrzutowa lewej komory > 40%
  • W opinii badacza brak laboratoryjnych dowodów na trwającą hemolizę
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami chorób serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni przejść kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby móc wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy powinni posiadać klasę 2B lub wyższą.
• Chętnie oddam krew i tkanki z biopsji diagnostycznej
• Ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym. Wysoce skuteczna antykoncepcja dla kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres badania, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię przeciwnowotworową lub inne badane leki w ciągu 2 tygodni przed włączeniem (4 tygodnie w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem (stopień NCI CTCAE > 1); jednakże dopuszczalne jest łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Wcześniejsi biorcy przeszczepów narządów, w tym allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Uczestnicy cierpiący na chorobę opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie oraz często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Do badania kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, jeśli badania obrazowe wykazują stabilność przez co najmniej 4 tygodnie.
• Choroby autoimmunologiczne: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń układowy rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [ziarniniak Wegenera]) i neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i miastenia). Do badania kwalifikują się pacjenci chorzy na cukrzycę typu I, bielactwo nabyte, łuszczycę lub choroby niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego.
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba układu krążenia: udar/udar naczyniowy mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (≥ klasa II New York Heart Association ) lub niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, stosujący stałą terapię medyczną.
• Inna niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub niekontrolowane schorzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, lub inna choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie zaleceń wymagań badania lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawić, że pacjent nie będzie kwalifikował się do udziału w tym badaniu.
• Uczestnicy ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub innym nowotworem złośliwym w wywiadzie w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy lub nowotwory, od których pacjentka nie chorowała przez > 1 rok po leczeniu mającym na celu wyleczenie.
• Brak ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu lub równoważna dawka steroidów ogólnoustrojowych ze wskazań innych niż autoimmunologiczne przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania).
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania ze względu na nieznane ryzyko teratogenności komórek NK CIML i N-803 oraz potencjalnego działania teratogennego lub poronnego w przypadku chemioterapii zawierającej fludarabinę/cyklofosfamid. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki komórkami NK CIML i N-803, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu lub 12 miesięcy po ostatnim leczeniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 12 miesięcy po zakończeniu ostatniego podania komórek NK CIML i/lub ostatniego podania N-803.
• Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV w wywiadzie nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne ze środkami przeciwretrowirusowymi i sposobami leczenia zastosowanymi w tym badaniu. Ponadto u tych uczestników występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji w przypadku leczenia supresją szpiku.
• Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na obecność przeciwciał anty-HCV jest pozytywny) nie kwalifikują się, ponieważ są obarczone zwiększonym ryzykiem śmiertelnej hepatotoksyczności związanej z leczeniem.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do N-803 lub innych środków zastosowanych w badaniu.
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
• Znane wcześniejsze ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne na terapię przeciwciałami mysimi lub dekstranem żelaza, ponieważ produkt na bazie komórek CIML NK zawiera podobne odczynniki na końcu wytwarzania/infuzji.
• Niedokrwistość hemolityczna w stopniu 2. lub wyższym w wywiadzie (spadek stężenia hemoglobiny o >/= 2 g plus laboratoryjne dowody hemolizy) z dowolnej przyczyny.