腎細胞癌または尿路上皮癌患者におけるN-803と併用した記憶様ナチュラルキラー（NK）細胞免疫療法の第0相パイロット研究

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に確認された、進行性または転移性の明細胞腎細胞癌または尿路上皮癌。 明細胞癌または尿路上皮癌成分も存在する場合、ラブドイドまたは肉腫様分化の存在は許可されます。
• 参加者は、胸部 x で 20 mm 以上（2 cm 以上）として、少なくとも 1 つの次元（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義される、測定可能な疾患を患っていなければなりません。 -臨床検査によるCTスキャン、MRI、またはキャリパーによる放射線または10mm以上（1cm以上）。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 (効果の測定) を参照してください。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の参加者におけるCIML NK細胞の使用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されているが、将来の小児臨床試験の対象となる可能性がある。
• インフォームドコンセントの日付の時点で、UCまたはRCCの治療としてFDAに承認されている少なくとも1つのPD-1/PD-L1免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療失敗。
• 腎細胞癌患者は、少なくとも 1 つの以前の VEGFR TKI による治療失敗、または治療する臨床医によって決定された VEGFR TKI に対する禁忌もある必要があります。 尿路上皮癌患者は、1回以上の細胞傷害性化学療法または抗体薬物複合体のいずれかの治療失敗歴がある必要があります。 過去に受けた治療の数に制限はありません。
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 1 (Karnofsky ≥80%、付録 A を参照)。

• 参加者は、以下に定義されている臓器および骨髄の機能を満たしている必要があります。

  • 絶対好中球数 ≥1,000/mcL
  • ヘモグロビン ≥8g/dL (事前の輸血は許可されています)
  • 血小板 ≥75,000/mcL
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × 制度上の正常上限値 (ULN) ただし、ギルバート病に続発する場合は < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3.0 × 制度上の ULN
  • クレアチニン ≤ 2.0 または
  • 糸球体濾過速度 (GFR) ≥40 mL/min/1.73 m2は、クレアチニンレベルが施設内ULNを超える参加者の場合。
  • 室内空気の酸素飽和度 ≥ 90%
  • 左心室駆出率 > 40%
  • 研究者の意見では、進行中の溶血の臨床検査証拠はありません
• 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 このトライアルの参加資格を得るには、参加者はクラス 2B 以上である必要があります。
• 診断用生検からの血液および組織を提供する意思がある
• 妊娠の可能性のある女性のスクリーニングにおける血清または尿の妊娠検査が陰性。 妊娠のリスクが存在する場合、研究全体を通じて妊娠の可能性のある女性被験者に対して非常に効果的な避妊法。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -登録前2週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は4週間）に抗腫瘍化学療法またはその他の治験薬を受けた、または前4週間以内に免疫療法を受けた参加者。
• 以前の治療法に関連した持続毒性（NCI CTCAE Grade > 1）。ただし、脱毛症、感覚性神経障害グレード ≤ 2、または治験責任医師の判断に基づいて安全性リスクを構成しないその他のグレード ≤ 2 は許容されます。
• 同種幹細胞移植を含む臓器移植を受けたことのある患者。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 軟髄膜疾患の参加者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能不全を発症することが多いため、この臨床試験から除外されます。 治療を受けた脳転移のある患者は、画像検査で少なくとも 4 週間にわたって安定性が示されている場合に適格です。
• 自己免疫疾患：潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の病歴を持つ患者は、活動性の自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性狼瘡など）の病歴を持つ患者と同様に、この研究から除外されます。エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[ウェゲナー肉芽腫症])、および自己免疫起源と考えられる運動神経障害(ギランバレー症候群や重症筋無力症など)。 I 型糖尿病、白斑、乾癬、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者が対象となります。
• 臨床的に重大な（活動性の）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスII以上） ）、または投薬が必要な不安定な不整脈。 安定した薬物療法を受けている心拍数制御心房細動/心房粗動の患者が対象となります。
• その他の制御されていない併発疾患には、全身療法を必要とする進行中または活動性の感染症、または最近（過去 1 年以内）または活動的な自殺念慮や行動を含む制御されていない精神病状、または規則の順守を制限するその他の精神病/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。研究参加または研究治療の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で患者をこの研究に参加させるのが不適切である可能性がある研究要件、または検査室の異常。
• -治癒した皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内腫瘍、上皮内癌を除く、進行している、または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍、または登録後2年以内の他の悪性腫瘍の病歴のある参加者子宮頸部の癌、またはその他の非浸潤性または緩徐進行性の悪性腫瘍、または治癒を目的とした治療後 1 年以上患者が罹患していない癌。
• 全身性コルチコステロイド療法がない（登録前の少なくとも2週間、非自己免疫疾患に対して10 mg以上のプレドニゾンまたは同等用量の全身性ステロイド）。
• 妊婦は、CIML NK 細胞と N-803 の催奇形性リスクが未知であること、およびフルダラビン/シクロホスファミド化学療法レジメンによる催奇形性または流産促進効果の可能性があるため、この研究から除外されています。 CIML NK細胞とN-803による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこの研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要があります。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 女性が妊娠した場合、またはそのパートナーがこの研究に参加している間、または最後の治療から 12 か月後に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および最後のCIML NK細胞および/または最後のN-803投与の完了後12か月後に適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
• HIV 検査陽性歴のある参加者は、抗レトロウイルス薬およびこの研究で使用される治療法との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、参加資格がありません。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療された場合、致死性感染症のリスクが高くなります。
• スクリーニング時にB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）に感染している人（HBV表面抗原または抗HCV抗体スクリーニング検査が陽性の場合はHCV RNAが陽性）は、致死的な治療関連肝毒性のリスクが高いため参加資格がありません。
• N-803または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 登録前2週間以内に生ワクチンの接種を受けている。
• CIML NK細胞製品には製造/注入の最後に同様の試薬が含まれているため、マウスベースの抗体療法または鉄デキストランに対する重度のアレルギー/アナフィラキシー反応が以前に知られています。
• -何らかの原因によるグレード2以上の溶血性貧血の既往歴（ヘモグロビンの2g以上の減少と溶血の臨床検査所見）。