Une étude pilote de phase 0 sur la thérapie immunitaire par cellules tueuses naturelles (NK) de type mémoire en association avec le N-803 chez des patients atteints d'un carcinome rénal ou d'un carcinome urothélial

Critère d'intégration:

• Carcinome à cellules claires ou carcinome urothélial confirmé histologiquement ou cytologiquement, avancé ou métastatique. La présence d'une différenciation rhabdoïde ou sarcomatoïde est autorisée si une composante de carcinome à cellules claires ou urothélial est également présente.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par la poitrine x -ray ou comme ≥10 mm (≥1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou compas par examen clinique. Voir la section 11 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation des cellules CIML NK chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seraient éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Échec d'un traitement antérieur avec au moins un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 approuvé par la FDA pour le traitement de la CU ou du RCC à compter de la date du consentement éclairé.
• Les patients atteints d'un carcinome rénal doivent également avoir déjà présenté un échec thérapeutique avec au moins un ITK VEGFR ou une contre-indication aux ITK VEGFR, telle que déterminée par le clinicien traitant. Les patients atteints d'un carcinome urothélial doivent avoir présenté soit un échec thérapeutique antérieur avec au moins une chimiothérapie cytotoxique antérieure, soit un conjugué anticorps-médicament. Il n’y a aucune limite quant au nombre de lignes de traitement antérieures reçues.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥80%, voir Annexe A).

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
  • hémoglobine ≥8 g/dL (transfusion préalable autorisée)
  • plaquettes ≥75 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), sauf si secondaire à celle de Gilbert, alors < 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ 2,0 OU
  • débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥40 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • saturation en oxygène ≥ 90% sur air ambiant
  • fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %
  • Aucune preuve en laboratoire d'une hémolyse en cours, de l'avis de l'investigateur.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.
• Disposé à fournir du sang et des tissus issus d'une biopsie diagnostique
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage des femmes en âge de procréer. Contraception très efficace pour les femmes en âge de procréer tout au long de l'étude si le risque de conception existe.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie antitumorale ou d'autres agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant l'inscription (4 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Anciens receveurs d'une transplantation d'organe, y compris d'une greffe allogénique de cellules souches.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants atteints d'une maladie leptoméningée sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et autres événements indésirables. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie a montré une stabilité sur au moins 4 semaines.
• Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune active (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus systémique). érythémateux, vascularite auto-immune [granulomatose de Wegener]) et neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave). Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angine instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de classification de la New York Heart Association ), ou une arythmie cardiaque instable nécessitant des médicaments. Les patients présentant une fibrillation auriculaire / flutter auriculaire à fréquence contrôlée sous traitement médical stable sont éligibles.
• Autres maladies intercurrentes non contrôlées, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, ou des troubles psychiatriques non contrôlés, notamment des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou d'autres maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient l'observance des exigences de l'étude ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Participants présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, ou des antécédents d'autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde guéri de la peau, du cancer superficiel de la vessie, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ. du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs malignes non invasives ou indolentes, ou des cancers dont la patiente est indemne de maladie depuis > 1 an après un traitement à visée curative.
• Pas de corticothérapie systémique (≥ 10 mg de prednisone ou dose équivalente de stéroïdes systémiques pour les indications non auto-immunes pendant au moins 2 semaines avant l'inscription).
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du risque tératogène inconnu des cellules CIML NK et N-803 et du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du schéma de chimiothérapie fludarabine/cyclophosphamide. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec des cellules CIML NK et N-803, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude ou 12 mois après le dernier traitement, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 12 mois après la fin de la dernière cellule CIML NK et/ou de la dernière administration de N-803.
• Les participants ayant des antécédents de dépistage positif du VIH ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents antirétroviraux et les traitements utilisés dans cette étude. De plus, ces participants courent un risque accru d’infections mortelles lorsqu’ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle osseuse.
• Les personnes infectées par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif) ne sont pas éligibles car ils présentent un risque accru d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au N-803 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Réception d'un vaccin vivant dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Réactions allergiques/anaphylactiques sévères connues au traitement par anticorps murins ou au fer-dextran, car le produit à base de cellules CIML NK contient des réactifs similaires à la fin de la fabrication/de la perfusion.
• Antécédents d'anémie hémolytique de grade 2 ou supérieur (diminution >/= 2 g de l'hémoglobine plus preuve d'hémolyse en laboratoire) quelle qu'en soit la cause.