Pilotní studie fáze 0 buněčné imunitní terapie NK (Memory-like Natural Killer) v kombinaci s N-803 u pacientů s renálním karcinomem nebo uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastazující světlobuněčný renální karcinom nebo uroteliální karcinom. Přítomnost rhabdoidní nebo sarkomatoidní diferenciace je povolena, pokud je přítomna i složka jasnobuněčného nebo uroteliálního karcinomu.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥20 mm (≥2 cm) podle hrudníku x -ray nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz část 11 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití CIML NK buněk u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale byly by způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Předchozí selhání léčby alespoň jedním inhibitorem imunitního kontrolního bodu PD-1/PD-L1, který je schválen FDA pro léčbu UC nebo RCC k datu informovaného souhlasu.
• U pacientů s renálním karcinomem by také mělo dojít k předchozímu selhání léčby s alespoň jednou předchozí VEGFR TKI nebo kontraindikaci VEGFR TKI, jak stanoví ošetřující lékař. Pacienti s uroteliálním karcinomem by měli mít buď předchozí selhání léčby ≥ 1 předchozí cytotoxickou chemoterapií nebo konjugátem protilátka-lék. Počet dříve přijatých linií terapie není omezen.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥80 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 8 g/dl (předchozí transfuze povolena)
  • krevní destičky ≥75 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN), kromě případů sekundárního k Gilbertově, pak < 3 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institucionální ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 NEBO
  • rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
  • nasycení kyslíkem ≥ 90 % vzduchu v místnosti
  • ejekční frakce levé komory > 40 %
  • Žádné laboratorní důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Ochota poskytnout krev a tkáň z diagnostické biopsie
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku. Vysoce účinná antikoncepce pro ženy ve fertilním věku po celou dobu studie, pokud existuje riziko početí.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili protinádorovou chemoterapii nebo jiné zkoumané látky během 2 týdnů před zařazením (4 týdny pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo imunoterapii během 4 týdnů před zařazením.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Předchozí příjemci transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s leptomeningeálním onemocněním jsou vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou vhodní, pokud zobrazení prokázalo stabilitu po dobu alespoň 4 týdnů.
• Autoimunitní onemocnění: z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a myasthenia gravis). Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- či hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo nestabilní srdeční arytmie vyžadující léky. Vhodné jsou pacienti s frekvenčně řízenou fibrilací síní / flutterem síní na stabilní lékařské terapii.
• Jiná nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, nebo nekontrolované psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování nebo jiné psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavky studie nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není pro vstup do této studie vhodný.
• Účastníci se známou další malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jinou malignitou v anamnéze do 2 let od zařazení, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity nebo rakoviny, u kterých je pacientka bez onemocnění déle než 1 rok po léčbě s kurativním záměrem.
• Žádná léčba systémovými kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka systémových steroidů pro neautoimunitní indikace alespoň 2 týdny před zařazením).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli neznámému teratogennímu riziku CIML NK buněk a N-803 a vzhledem k potenciálu teratogenních nebo abortivních účinků chemoterapeutického režimu fludarabin/cyklofosfamid. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CIML NK buňkami a N-803, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie nebo 12 měsíců po poslední léčbě, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 12 měsíců po dokončení poslední CIML NK buňky a/nebo posledního podání N-803.
• Účastníci s anamnézou pozitivních testů na HIV jsou nezpůsobilí vzhledem k potenciálu farmakokinetických interakcí s antiretrovirovými látkami a léčbou použitou v této studii. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Jedinci s infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní) nejsou způsobilí, protože jsou vystaveni zvýšenému riziku hepatotoxicity související s letální léčbou.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako N-803 nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Obdržení živé vakcíny do 2 týdnů před zápisem.
• Známé dřívější závažné alergické/anafylaktické reakce na léčbu myšími protilátkami nebo na dextran železa, protože produkt CIML NK buněk obsahuje podobná činidla na konci výroby/infuze.
• Předchozí anamnéza hemolytické anémie 2. nebo vyššího stupně (>/= 2g pokles hemoglobinu plus laboratorní důkaz hemolýzy) z jakékoli příčiny.