Eine Phase-0-Pilotstudie zur Immuntherapie mit gedächtnisähnlichen natürlichen Killerzellen (NK) in Kombination mit N-803 bei Patienten mit Nierenzellkarzinom oder Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, fortgeschrittenes oder metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom oder Urothelkarzinom. Das Vorhandensein einer rhabdoiden oder sarkomatoiden Differenzierung ist zulässig, wenn auch eine klarzellige oder urotheliale Karzinomkomponente vorhanden ist.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nichtnodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit ≥20 mm (≥2 cm) am Brustumfang genau gemessen werden kann -ray oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Zur Bewertung messbarer Krankheiten siehe Abschnitt 11 (Messung der Wirkung).
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Verwendung von CIML-NK-Zellen bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, wären aber für zukünftige pädiatrische Studien geeignet.
• Früheres Versagen der Behandlung mit mindestens einem PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung von der FDA für die Behandlung von UC oder RCC zugelassen ist.
• Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom sollte auch eine vorherige Behandlung mit mindestens einem vorherigen VEGFR-TKI fehlgeschlagen sein oder eine vom behandelnden Arzt festgelegte Kontraindikation für VEGFR-TKIs aufweisen. Bei Patienten mit Urothelkarzinom sollte entweder ein Behandlungsversagen mit ≥1 vorangegangener zytotoxischer Chemotherapie oder einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat vorliegen. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der bereits erhaltenen Therapielinien.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥80 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL
  • Hämoglobin ≥8 g/dl (vorherige Transfusion zulässig)
  • Blutplättchen ≥75.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer wenn es sekundär zum Gilbert-Syndrom ist, dann < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionelle ULN
  • Kreatinin ≤ 2,0 ODER
  • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen ULN.
  • Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 %
  • Nach Ansicht des Prüfarztes gibt es keine Laborbeweise für eine anhaltende Hämolyse
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.
• Bereit, Blut und Gewebe aus einer diagnostischen Biopsie bereitzustellen
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter. Hochwirksame Empfängnisverhütung für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter während der gesamten Studie, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung (4 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Antitumor-Chemotherapie oder andere Prüfpräparate oder innerhalb von 4 Wochen zuvor eine Immuntherapie erhalten haben.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie (NCI CTCAE-Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Frühere Empfänger einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer mit leptomeningealer Erkrankung sind aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Bildgebung eine Stabilität über mindestens 4 Wochen gezeigt hat.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte entzündlicher Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte aktiver Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus). Erythematodes, Autoimmunvaskulitis [Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen, die keiner immunsuppressiven Behandlung bedürfen.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II). ) oder instabile Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern/Vorhofflattern unter stabiler medikamentöser Therapie.
• Andere unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, oder unkontrollierte psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens, oder andere psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienanforderungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet wäre.
• Teilnehmer mit bekannter zusätzlicher bösartiger Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderer nicht-invasiver oder indolenter bösartiger Erkrankungen oder Krebsarten, von denen der Patient nach der Behandlung mit kurativer Absicht > 1 Jahr lang krankheitsfrei war.
• Keine systemische Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis systemischer Steroide für nicht-autoimmune Indikationen für mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung).
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das teratogene Risiko von CIML-NK-Zellen und N-803 unbekannt ist und die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen durch die Chemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit CIML-NK-Zellen und N-803 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen oder 12 Monate nach der letzten Behandlung, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 12 Monate nach Abschluss der letzten CIML-NK-Zellen- und/oder letzten N-803-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Teilnehmer mit positiven HIV-Tests in der Vorgeschichte sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen und den in dieser Studie verwendeten Behandlungen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden.
• Personen mit einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screeningtest positiv ist) sind nicht teilnahmeberechtigt, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer tödlichen, behandlungsbedingten Hepatotoxizität besteht.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie N-803 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
• Bekannte frühere schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen auf murinbasierte Antikörpertherapie oder Eisendextran, da das CIML-NK-Zellprodukt am Ende der Herstellung/Infusion ähnliche Reagenzien enthält.
• Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie Grad 2 oder höher (>/= 2 g Hämoglobinabfall plus Labornachweis einer Hämolyse) jeglicher Ursache.