Un estudio piloto de fase 0 de la inmunoterapia con células asesinas naturales (NK) similares a la memoria en combinación con N-803 en pacientes con carcinoma de células renales o carcinoma urotelial

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células renales o carcinoma urotelial de células claras avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Se permite la presencia de diferenciación rabdoide o sarcomatoide si también está presente un componente de carcinoma urotelial o de células claras.
• Los participantes deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por tórax x -rayo o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Consulte la Sección 11 (Medición del efecto) para la evaluación de enfermedades mensurables.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de células NK CIML en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serían elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Fracaso del tratamiento previo con al menos un inhibidor del punto de control inmunológico PD-1/PD-L1 aprobado por la FDA para el tratamiento de la CU o el CCR a la fecha del consentimiento informado.
• Los pacientes con carcinoma de células renales también deben tener fracaso del tratamiento previo con al menos un TKI VEGFR previo, o contraindicación para los TKI VEGFR según lo determine el médico tratante. Los pacientes con carcinoma urotelial deben tener fracaso del tratamiento previo con ≥1 quimioterapia citotóxica previa o conjugado anticuerpo-fármaco. No hay límite en la cantidad de líneas de terapia anteriores recibidas.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥80%, ver Apéndice A).

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • hemoglobina ≥8g/dL (se permite transfusión previa)
  • plaquetas ≥75.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN), excepto si es secundaria a la enfermedad de Gilbert, entonces < 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institucional
  • creatinina ≤ 2,0 O
  • tasa de filtración glomerular (TFG) ≥40 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores al LSN institucional.
  • Saturación de oxígeno ≥ 90% en aire ambiente.
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%
  • No hay evidencia de laboratorio de hemólisis en curso en opinión del investigador.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.
• Dispuesto a proporcionar sangre y tejido de una biopsia de diagnóstico.
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado para mujeres en edad fértil. Anticoncepción altamente eficaz para mujeres en edad fértil durante todo el estudio si existe riesgo de concepción.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia antitumoral u otros agentes en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción (4 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores.
• Toxicidad persistente relacionada con terapia previa (NCI CTCAE Grado > 1); sin embargo, se aceptan alopecia, neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Receptores anteriores de trasplante de órganos, incluido el alotrasplante de células madre.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes con enfermedad leptomeníngea están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos neurológicos y otros eventos adversos. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes han mostrado estabilidad durante al menos 4 semanas.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune activa (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus sistémico). eritematoso, vasculitis autoinmune [granulomatosis de Wegener]) y neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis). Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la New York Heart Association Clase II ), o arritmia cardíaca inestable que requiere medicación. Son elegibles los pacientes con fibrilación auricular/aleteo auricular de frecuencia controlada que reciben tratamiento médico estable.
• Otras enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso que requieren terapia sistémica, o afecciones psiquiátricas no controladas que incluyen ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas, u otras enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisitos del estudio o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para ingresar a este estudio.
• Participantes con una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ. del cuello uterino, u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes, o cánceres de los cuales el paciente ha estado libre de enfermedad durante > 1 año después del tratamiento con intención curativa.
• Sin tratamiento con corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg de prednisona o dosis equivalente de esteroides sistémicos para indicaciones no autoinmunes durante al menos 2 semanas antes de la inscripción).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al riesgo teratogénico desconocido de las células NK CIML y N-803 y con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos por el régimen de quimioterapia con fludarabina/ciclofosfamida. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células NK CIML y N-803, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio o 12 meses después del último tratamiento, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 12 meses después de completar la última célula NK CIML y/o la última administración de N-803.
• Los participantes con antecedentes de pruebas de VIH positivas no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con agentes antirretrovirales y los tratamientos utilizados en este estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de médula ósea.
• Las personas con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento de la prueba de detección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva) no son elegibles ya que tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al N-803 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Recibir una vacuna viva dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
• Se conocen reacciones alérgicas/anafilácticas graves previas a la terapia con anticuerpos murinos o hierro dextrano, ya que el producto de células NK CIML contiene reactivos similares al final de la fabricación/infusión.
• Historia previa de anemia hemolítica de Grado 2 o superior (>/= disminución de 2 g en la hemoglobina más evidencia de laboratorio de hemólisis) por cualquier causa.