Uno studio pilota di fase 0 sulla terapia immunitaria con cellule memory-like Natural Killer (NK) in combinazione con N-803 in pazienti con carcinoma a cellule renali o carcinoma uroteliale

Criterio di inclusione:

• Carcinoma renale a cellule chiare o carcinoma uroteliale, avanzato o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente. La presenza di differenziazione rabdoide o sarcomatoide è consentita se è presente anche una componente di carcinoma a cellule chiare o uroteliale.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) dal torace x radiografica o ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso delle cellule NK CIML nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma sarebbero idonei per futuri studi pediatrici.
• Precedente fallimento terapeutico con almeno un inibitore del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 approvato dalla FDA per il trattamento della CU o del RCC alla data del consenso informato.
• I pazienti con carcinoma a cellule renali devono anche aver avuto un precedente fallimento terapeutico con almeno un precedente TKI per il VEGFR o una controindicazione ai TKI per il VEGFR, come stabilito dal medico curante. I pazienti con carcinoma uroteliale devono aver avuto un precedente fallimento terapeutico con ≥1 precedente chemioterapia citotossica o con coniugato farmaco-anticorpo. Non vi è alcun limite al numero di linee terapeutiche precedenti ricevute.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥80%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL
  • emoglobina ≥ 8 g/dl (è consentita una trasfusione precedente)
  • piastrine ≥75.000/μL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN) tranne se secondaria a quella di Gilbert, quindi < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN istituzionale
  • creatinina ≤ 2,0 OPPURE
  • velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
  • saturazione di ossigeno ≥ 90% nell'aria ambiente
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%
  • Nessuna evidenza di laboratorio di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Disposto a fornire sangue e tessuti dalla biopsia diagnostica
• Test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening per donne in età fertile. Contraccezione altamente efficace per soggetti di sesso femminile in età fertile durante lo studio se esiste il rischio di concepimento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia antitumorale o altri agenti sperimentali entro 2 settimane prima dell'arruolamento (4 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o immunoterapia entro 4 settimane prima.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE > 1); tuttavia, sono accettabili l'alopecia, la neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altro grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
• Precedentemente destinatari di trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I partecipanti con malattia leptomeningea sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging ha mostrato stabilità per almeno 4 settimane.
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune attiva (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus sistemico eritematoso, vasculite autoimmune [granulomatosi di Wegener]) e neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave). Sono idonei i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente/ictus vascolare cerebrale (< 6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (< 6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classe II della classificazione della New York Heart Association ) o aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci. Sono idonei i pazienti con fibrillazione atriale/flutter atriale a frequenza controllata in terapia medica stabile.
• Altre malattie intercorrenti non controllate, comprese, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono terapia sistemica, o condizioni psichiatriche non controllate, tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo, o altre malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero l'osservanza delle norme requisiti dello studio o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Partecipanti con tumori maligni aggiuntivi noti che stanno progredendo o che richiedono un trattamento attivo, o storia di altri tumori maligni entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle curato, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, o altra neoplasia maligna non invasiva o indolente, o tumori da cui il paziente è libero da malattia per > 1 anno dopo il trattamento con intento curativo.
• Nessuna terapia sistemica con corticosteroidi (≥ 10 mg di prednisone o dose equivalente di steroidi sistemici per indicazioni non autoimmuni per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento).
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio a causa del rischio teratogeno sconosciuto delle cellule NK CIML e dell'N-803 e del potenziale effetto teratogeno o abortivo del regime chemioterapico con fludarabina/ciclofosfamide. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule NK CIML e N-803, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio o 12 mesi dopo l'ultimo trattamento, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 12 mesi dopo il completamento dell'ultima cellula CIML NK e/o dell'ultima somministrazione di N-803.
• I partecipanti con una storia di test HIV positivo non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti antiretrovirali e i trattamenti utilizzati in questo studio. Inoltre, questi partecipanti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo.
• Gli individui con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo) non sono idonei in quanto corrono un rischio maggiore di epatotossicità letale correlata al trattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'N-803 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Precedenti reazioni allergiche/anafilattiche gravi note alla terapia con anticorpi murini o al ferro destrano, poiché il prodotto cellulare CIML NK contiene reagenti simili alla fine della produzione/infusione.
• Anamnesi pregressa di anemia emolitica di grado 2 o superiore (diminuzione >/= 2 g dell'emoglobina più evidenza di laboratorio di emolisi) per qualsiasi causa.