Um estudo piloto de fase 0 de terapia imunológica com células assassinas naturais (NK) semelhantes a memória em combinação com N-803 em pacientes com carcinoma de células renais ou carcinoma urotelial

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células renais de células claras avançado ou metastático, confirmado histologicamente ou citologicamente, ou carcinoma urotelial. A presença de diferenciação rabdóide ou sarcomatóide é permitida se um componente de células claras ou carcinoma urotelial também estiver presente.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) no tórax x -ray ou ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou calibradores por exame clínico. Consulte a Seção 11 (Medição do Efeito) para a avaliação de doenças mensuráveis.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de células NK CIML em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas seriam elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Falha do tratamento anterior com pelo menos um inibidor do ponto de verificação imunológico PD-1/PD-L1 aprovado pela FDA para tratamento de UC ou RCC na data do consentimento informado.
• Pacientes com carcinoma de células renais também devem ter falha prévia no tratamento com pelo menos um VEGFR TKI anterior ou contra-indicação para VEGFR TKIs, conforme determinado pelo médico responsável pelo tratamento. Pacientes com carcinoma urotelial devem ter falha prévia no tratamento com ≥1 quimioterapia citotóxica prévia ou conjugado anticorpo-medicamento. Não há limite para o número de linhas anteriores de terapia recebidas.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥80%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • hemoglobina ≥8g/dL (transfusão prévia permitida)
  • plaquetas ≥75.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN), exceto se for secundária à doença de Gilbert, então < 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN institucional
  • creatinina ≤ 2,0 OU
  • taxa de filtração glomerular (TFG) ≥40 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • saturação de oxigênio ≥ 90% no ar ambiente
  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40%
  • Nenhuma evidência laboratorial de hemólise contínua na opinião do investigador
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Disposto a fornecer sangue e tecido de biópsia diagnóstica
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. Contracepção altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar durante todo o estudo, se existir risco de concepção.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam quimioterapia antitumoral ou outros agentes em investigação nas 2 semanas anteriores à inscrição (4 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) ou imunoterapia nas 4 semanas anteriores.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (Grau NCI CTCAE > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Receptores anteriores de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Os participantes com doença leptomeníngea são excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem mostrar estabilidade durante pelo menos 4 semanas.
• Doença autoimune: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença autoimune ativa (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus sistêmico eritematoso, vasculite autoimune [granulomatose de Wegener]) e neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis). Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classe II de classificação da New York Heart Association ) ou arritmia cardíaca instável que requer medicação. Pacientes com fibrilação atrial/flutter atrial com frequência controlada em terapia médica estável são elegíveis.
• Outras doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica, ou condições psiquiátricas não controladas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou outras doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com requisitos do estudo ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Participantes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, ou história de outra malignidade dentro de 2 anos após a inscrição, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero, ou outra malignidade não invasiva ou indolente, ou cânceres dos quais a paciente esteja livre da doença por> 1 ano após o tratamento com intenção curativa.
• Nenhuma terapia com corticosteroides sistêmicos (≥ 10 mg de prednisona ou dose equivalente de esteróides sistêmicos para indicações não autoimunes por pelo menos 2 semanas antes da inscrição).
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao risco teratogênico desconhecido das células NK CIML e N-803 e ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos pelo regime de quimioterapia com fludarabina/ciclofosfamida. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células NK CIML e N-803, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada neste estudo. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo ou 12 meses após o último tratamento, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 12 meses após a conclusão da última célula CIML NK e/ou última administração de N-803.
• Os participantes com histórico de teste de HIV positivo são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes anti-retrovirais e os tratamentos utilizados neste estudo. Além disso, esses participantes apresentam risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora de medula óssea.
• Indivíduos com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo) são inelegíveis, pois apresentam risco aumentado de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao N-803 ou outros agentes utilizados no estudo.
• Recebimento de uma vacina viva 2 semanas antes da inscrição.
• Reações alérgicas/anafiláticas graves anteriores conhecidas à terapia com anticorpos baseados em murinos ou ferro dextrano, uma vez que o produto de células NK CIML contém reagentes semelhantes no final da fabricação/infusão.
• História prévia de anemia hemolítica de Grau 2 ou superior (>/= diminuição de 2g na hemoglobina mais evidência laboratorial de hemólise) por qualquer causa.