Пилотное исследование фазы 0 иммунотерапии на основе естественных киллеров памяти (NK) в сочетании с N-803 у пациентов с почечно-клеточной карциномой или уротелиальной карциномой

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная, распространенная или метастатическая светлоклеточная почечно-клеточная карцинома или уротелиальная карцинома. Наличие рабдоидной или саркоматоидной дифференцировки допускается, если также присутствует светлоклеточный или уротелиальный компонент карциномы.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥20 мм (≥2 см) по грудной клетке x -лучевой или ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. раздел 11 (Оценка эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании NK-клеток CIML у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Неудача предшествующего лечения хотя бы одним ингибитором иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1, одобренным FDA для лечения ЯК или ПКР на дату информированного согласия.
• У пациентов с почечно-клеточной карциномой также должна быть предшествующая неудача лечения по крайней мере с одним предшествующим ИТК VEGFR или противопоказания к использованию ИТК VEGFR, определенные лечащим врачом. Пациенты с уротелиальной карциномой должны иметь либо предшествующую неудачу лечения с ≥1 предшествующей цитотоксической химиотерапией, либо конъюгатом антитело-лекарственное средство. Ограничений на количество ранее полученных линий терапии нет.
• Статус работоспособности по ECOG ≤1 (по Карновскому ≥80%, см. Приложение А).

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • гемоглобин ≥8 г/дл (разрешено предварительное переливание)
  • тромбоциты ≥75 000/мкл
  • общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, когда он вторичен по отношению к болезни Гилберта, тогда < 3 × ВГН
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3,0 × институциональная ВГН
  • креатинин ≤ 2,0 ИЛИ
  • скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥40 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной ВГН.
  • насыщение кислородом ≥ 90% в воздухе помещения
  • фракция выброса левого желудочка > 40%
  • По мнению исследователя, лабораторных доказательств продолжающегося гемолиза нет.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Готов предоставить кровь и ткани из диагностической биопсии.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста. Высокоэффективная контрацепция для женщин с детородным потенциалом на протяжении всего исследования, если существует риск зачатия.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли противоопухолевую химиотерапию или другие исследуемые агенты в течение 2 недель до включения в исследование (4 недели для нитрозомочевины или митомицина C) или иммунотерапию в течение 4 недель до этого.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (степень NCI CTCAE > 1); однако алопеция, сенсорная нейропатия степени ≤ 2 или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Предыдущие реципиенты трансплантации органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Участники с лептоменингеальным заболеванием исключены из этого клинического исследования из-за плохого прогноза и того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать в программе, если визуализация показала стабильность в течение как минимум 4 недель.
• Аутоиммунные заболевания: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная волчанка). эритематоз, аутоиммунный васкулит [гранулематоз Вегенера]) и моторная нейропатия, считающаяся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре и миастения). В программе могут участвовать пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивной терапии.
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или нестабильная сердечная аритмия, требующая приема лекарств. К участию допускаются пациенты с фибрилляцией предсердий/трепетанием предсердий с контролируемой частотой, получающие стабильную медикаментозную терапию.
• Другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, требующую системной терапии, или неконтролируемые психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или другие психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. требования исследования или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Участники с известными дополнительными злокачественными новообразованиями, которые прогрессируют или требуют активного лечения, или другими злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение 2 лет после включения, за исключением вылеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования простаты, карциномы in situ. шейки матки, или другие неинвазивные или вялотекущие злокачественные новообразования, или раковые заболевания, от которых у пациентки не было заболевания в течение > 1 года после лечения с лечебной целью.
• Никакой системной терапии кортикостероидами (≥ 10 мг преднизолона или эквивалентной дозы системных стероидов по неаутоиммунным показаниям в течение как минимум 2 недель до включения в исследование).
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного тератогенного риска NK-клеток CIML и N-803, а также потенциального тератогенного или абортивного эффекта при схеме химиотерапии флударабином/циклофосфамидом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери NK-клетками CIML и N-803, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании или через 12 месяцев после последнего лечения, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и через 12 месяцев после завершения последнего введения NK-клеток CIML и/или последнего введения N-803.
• Участники с положительным результатом тестирования на ВИЧ в анамнезе не имеют права участвовать из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с антиретровирусными препаратами и методами лечения, используемыми в этом исследовании. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Лица, инфицированные вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный), не имеют права на участие, поскольку они подвергаются повышенному риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с N-803 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Получение живой вакцины в течение 2 недель до регистрации.
• Известные ранее тяжелые аллергические/анафилактические реакции на терапию мышиными антителами или декстран железа, поскольку продукт NK-клеток CIML содержит аналогичные реагенты в конце производства/инфузии.
• В анамнезе была гемолитическая анемия 2 степени или выше (снижение уровня гемоглобина >/= на 2 г плюс лабораторные признаки гемолиза) по любой причине.