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Nrf2 激活对周围动脉疾病患者大血管、微血管和腿部功能及行走能力的影响

2026年6月19日 更新者：University of Nebraska

Nrf2 激活对周围动脉疾病患者大血管功能、微血管功能、腿部功能和步行能力的影响

目的：外周动脉疾病 (PAD) 与氧化应激升高有关，氧化应激被认为是 PAD 患者内皮反应性降低的原因。 内皮功能很重要，因为内皮在运动过程中有助于动脉扩张，从而暗示内皮功能受损是导致运动引起的缺血加剧的机制。 因此，本研究的目的是检验以下假设：急性外源性富马酸地罗昔梅尔 (Vumerity) 摄入将提高 PAD 患者的抗氧化能力，从而减少氧化应激并改善血管功能和行走能力。 资格：患有 PAD 的个体如果满足以下条件，将被视为有资格参加本研究：1) 年龄在 50-75 岁且绝经后，2) 有运动限制性跛行（Fontaine II 或 III）的阳性病史，3) 没有肾功能损害, 4) 没有患有 Fontaine IV 期 PAD，并且 5) 目前没有怀孕或哺乳。 年龄匹配的对照组如果满足以下条件，将被视为符合本研究的资格：1) 年龄在 50-75 岁且绝经后，2) ABI 大于 0.9（无 PAD），3) 没有限制运动的疾病或损伤，4 ) 没有肾功能障碍，并且 5) 目前没有怀孕或哺乳。 干预和评估：在本研究中，参与者将服用富马酸地罗西梅尔或安慰剂，并评估富马酸地罗西梅尔对血管功能和行走能力的急性影响。 将通过血流介导的扩张、动脉僵硬度、抬头倾斜测试、血液生物标志物、近红外光谱和跑步机测试来评估血管功能和行走能力。 随访：富马酸地罗昔美后将进行随访以评估血液检查。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

外周动脉疾病 (PAD) 影响着全世界约 2 亿人，其特征是背部和腿部的动脉粥样硬化斑块的形成，并导致限制运动的缺血性肌肉疼痛、软组织溃疡、坏疽、并最终截肢。 PAD 的病理生理学是多方面的，包括大血管功能障碍、微血管功能障碍和肌肉肌病。 关于导管动脉狭窄后发生的组织损伤的一个流行假说是缺血再灌注假说。 在这一假设下，间歇性的缺血和缺氧，以及随后的快速氧再灌注，最终导致缺血组织中产生过量的活性氧（ROS），而ROS的间歇性升高可能会加剧线粒体功能的退化。 对线粒体的损​​伤可能会导致更多的活性氧产生，从而形成氧化应激损伤以及随后对狭窄远端的肌肉和血管造成损伤的恶性循环。 与这一假设相一致的是，已证明 PAD 患者的血管功能受损，表现为内皮反应性低。 此外，PAD 患者的血管反应性降低可能部分是由于 ROS 产生增加所致，因为引入线粒体靶向抗氧化剂和游离硝酸盐可以改善 PAD 患者的血管反应性。 内皮反应性降低可能会对步行期间的 PAD 患者产生有害影响，因为当运动开始时剪切力增加时，内皮会扩张动脉，从而凸显了可能加剧运动引起的缺血的潜在机制。 有趣的是，线粒体衍生的抗氧化剂和游离硝酸盐介导的血管反应性的改善与步行性能的改善并行。 这凸显了 ROS 管理在治疗 PAD 患者中的潜在重要性，并可能表明改善 PAD 患者血管健康和功能能力的有效药理学目标。

PAD 患者氧化应激管理的潜在有效药理学靶点可能是核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2)-Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 复合物，因为 NRF2 直接参与细胞对氧化应激的反应。氧化应激。 Keap1促进细胞内NRF2的泛素化和破坏，从而使正常条件下细胞质中NRF2的浓度保持在较低水平。 然而，与 Keap1 发生反应的分子（例如活性氧）会阻碍 Keap1 防止 NRF2 积聚的能力。 当 NRF2 积累时，它会转移到细胞核中，并作为多种细胞抗氧化剂的转录因子，与引起氧化应激的分子结合，从而减少细胞氧化损伤。 因此，针对 Keap1-NRF2 复合物的物质可能有助于减少 PAD 患者的氧化应激。

值得注意的是，富马酸地罗肟是一种通过其衍生物富马酸单甲酯直接与 Keap1-NRF2 复合物相互作用的化合物，并且富马酸地罗肟已被证明可以通过这种机制减少多发性硬化症患者的炎症。 因此，研究人员推测富马酸地罗肟可能通过 NRF2 机制提高 PAD 患者的抗氧化能力，从而改善内皮功能和行走能力。 然而，目前尚无研究调查急性摄入富马酸地罗肟对 PAD 患者血管功能和行走能力的影响。 因此，研究人员提议检验以下假设：急性外源性富马酸地罗肟摄入量将改善 PAD 参与者的微血管和大血管功能、腿部骨骼肌线粒体功能和步行能力。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

20

阶段

  • 第一阶段早期

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Nebraska
      • Omaha、Nebraska、美国、68182
        • 招聘中
        • University of Nebraska - Omaha
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准：

在进入研究时，外周动脉疾病 (PAD) 受试者必须：

  1. 能够提供书面知情同意书
  2. 年龄在50-75岁之间
  3. 被诊断为Fontaine II-III期
  4. 女性必须是绝经后（月经停止超过 24 个月）
  5. 证明有运动引起的跛行病史
  6. 足部不得有溃疡、坏疽或坏死（Fontaine IV 期 PAD）
  7. 血液检查和病史证明：肾功能正常（血清肌酐估计肾小球滤过率 >> 60 mL/min），肝功能正常（丙氨酸转氨酶 0-35 IU/L，碱性磷酸酶 30-120 IU/L，总胆红素2-17 微摩尔/L)，全血细胞计数指示：红细胞（男性：4-6 万亿细胞/L，女性：4-5 万亿细胞/L），血红蛋白（男性：13-17 g/dL，女性） ：12-15 g/dL)、血细胞比容（男性：38-49%，女性：34-45%）、白细胞计数（男性和女性：3-100 亿个细胞/L）和血小板计数（男性： 135-3200亿/L，女性：160-3800亿/L）和正常淋巴细胞计数（1-48亿淋巴细胞/L）（这是最重要的参数，因为该药物可引起淋巴细胞减少，尽管不是单剂量的）。

未诊断出多发性硬化症或牛皮癣 未诊断出胃肠道疾病（例如，中度 IBS、克罗恩病等） 未同时使用富马酸二甲酯 没有迹象表明对富马酸地罗西梅尔、富马酸二甲酯或任何 VUMERITY 赋形剂过敏。

在进入研究时，年龄匹配的对照受试者必须：

  1. 能够提供书面知情同意书
  2. 年龄在50-75岁之间
  3. 没有外周闭塞性疾病的证据（踝臂指数 > 0.90）
  4. 女性必须是绝经后（月经停止超过 24 个月）
  5. 血液检查和病史证明：肾功能正常（血清肌酐估计肾小球滤过率 >> 60 mL/min），肝功能正常（丙氨酸转氨酶 0-35 IU/L，碱性磷酸酶 30-120 IU/L，总胆红素2-17 微摩尔/L)，全血细胞计数指示：红细胞（男性：4-6 万亿细胞/L，女性：4-5 万亿细胞/L），血红蛋白（男性：13-17 g/dL，女性） ：12-15 g/dL)、血细胞比容（男性：38-49%，女性：34-45%）、白细胞计数（男性和女性：3-100 亿个细胞/L）和血小板计数（男性： 135-3200亿/L，女性：160-3800亿/L）和正常淋巴细胞计数（1-48亿淋巴细胞/L）（这是最重要的参数，因为该药物可引起淋巴细胞减少，尽管不是单剂量的）。

未诊断出多发性硬化症或牛皮癣 未诊断出胃肠道疾病（例如，中度 IBS、克罗恩病等） 未同时使用富马酸二甲酯 没有迹象表明对富马酸地罗西梅尔、富马酸二甲酯或任何 VUMERITY 赋形剂过敏。

排除标准：

潜在患有 PAD 的受试者如果出现以下情况，将被视为不符合资格：

  1. 由于 PAD（Fontaine IV 期 PAD）导致休息时疼痛和/或组织损失
  2. 患有继发于血栓栓塞性疾病或急性创伤的急性下肢缺血事件
  3. 由于 PAD 以外的情况，步行能力有限
  4. 过去一年没有进行身体检查来评估运动限制。
  5. 目前正在怀孕或哺乳
  6. 血液检查和病史未证明：肾功能正常（血清肌酐估计肾小球滤过率 >> 60 mL/min），肝功能正常（丙氨酸转氨酶 0-35 IU/L，碱性磷酸酶 30-120 IU/L，总计胆红素 2-17 微摩尔/L），全血细胞计数指示：红细胞（男性：4-6 万亿细胞/L，女性：4-5 万亿细胞/L），血红蛋白（男性：13-17 g/dL，女性：12-15 g/dL)、血细胞比容（男性：38-49%，女性：34-45%）、白细胞计数（男性和女性：3-100 亿个细胞/L）和血小板计数（男性） ：135-3200亿/L，女性：160-3800亿/L）和正常淋巴细胞计数（1-48亿淋巴细胞/L）（这是最重要的参数，因为该药物可引起淋巴细胞减少，尽管不是单一的剂量）。

未诊断出多发性硬化症或牛皮癣 未诊断出胃肠道疾病（例如，中度 IBS、克罗恩病等） 未同时使用富马酸二甲酯 没有迹象表明对富马酸地罗西梅尔、富马酸二甲酯或任何 VUMERITY 赋形剂过敏。

潜在的年龄匹配对照受试者如果出现以下情况，将被视为不合格：

  1. PAD 诊断呈阳性
  2. 有医生在最后一次体检时（研究前 1 年或之前）确定的任何运动限制
  3. 过去一年没有进行身体检查来评估运动限制。
  4. 由于肌肉骨骼损伤而导致步行能力有限
  5. 目前正在怀孕或哺乳
  6. 血液检查和病史未证明：肾功能正常（血清肌酐估计肾小球滤过率 >> 60 mL/min），肝功能正常（丙氨酸转氨酶 0-35 IU/L，碱性磷酸酶 30-120 IU/L，总计胆红素 2-17 微摩尔/L），全血细胞计数指示：红细胞（男性：4-6 万亿细胞/L，女性：4-5 万亿细胞/L），血红蛋白（男性：13-17 g/dL，女性：12-15 g/dL)、血细胞比容（男性：38-49%，女性：34-45%）、白细胞计数（男性和女性：3-100 亿个细胞/L）和血小板计数（男性） ：135-3200亿/L，女性：160-3800亿/L）和正常淋巴细胞计数（1-48亿淋巴细胞/L）（这是最重要的参数，因为该药物可引起淋巴细胞减少，尽管不是单一的剂量）。

未诊断出多发性硬化症或牛皮癣 未诊断出胃肠道疾病（例如，中度 IBS、克罗恩病等） 未同时使用富马酸二甲酯 没有迹象表明对富马酸地罗西梅尔、富马酸二甲酯或任何 VUMERITY 赋形剂过敏。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：对照：摄入量，然后安慰剂
参与者将接受单剂量的 VUMERITY（富马酸地罗西玛，462 毫克）。 最短 7 天后，他们将接受单剂量安慰剂（微晶纤维素，462 毫克）。
药品：乌默里蒂
富马酸地罗西玛 462 毫克（2 粒胶囊）
其他名称：
  • 富马酸地罗西酯
其他：安慰剂
微晶纤维素 462 毫克（2 粒胶囊）
安慰剂比较：对照：服用安慰剂，然后服用 Vumerity
参与者将接受单剂量安慰剂（微晶纤维素，462 毫克）。 最短 7 天后，他们将接受单剂量的 VUMERITY（富马酸地罗西玛，462 毫克）。
药品：乌默里蒂
富马酸地罗西玛 462 毫克（2 粒胶囊）
其他名称：
  • 富马酸地罗西酯
其他：安慰剂
微晶纤维素 462 毫克（2 粒胶囊）
实验性的：PAD：体积摄入量，然后是安慰剂
患有外周动脉疾病 (PAD) 的参与者将接受单剂量的 VUMERITY（富马酸地罗西玛，462 毫克）。 最短 7 天后，他们将接受单剂量安慰剂（微晶纤维素，462 毫克）。
药品：乌默里蒂
富马酸地罗西玛 462 毫克（2 粒胶囊）
其他名称：
  • 富马酸地罗西酯
其他：安慰剂
微晶纤维素 462 毫克（2 粒胶囊）
安慰剂比较：PAD：安慰剂摄入量，然后 Vumerity
患有外周动脉疾病 (PAD) 的参与者将接受单剂量安慰剂（微晶纤维素，462 毫克）。 最短 7 天后，他们将接受单剂量的 VUMERITY（富马酸地罗西玛，462 毫克）。
药品：乌默里蒂
富马酸地罗西玛 462 毫克（2 粒胶囊）
其他名称：
  • 富马酸地罗西酯
其他：安慰剂
微晶纤维素 462 毫克（2 粒胶囊）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
大血管内皮功能
大体时间：第1天：干预前后。第7天：干预前后。
大血管内皮功能将使用多普勒超声超声进行流动介导的扩张（FMD）技术进行非侵入性测量。 这些措施将在第一次访问时和安慰剂之前和之后执行，这些措施将在第二次访问时和vumerity或安慰剂之前和之后执行。
第1天：干预前后。第7天：干预前后。
氧转移和利用
大体时间：第1天：干预前后。第7天：干预前后。
氧气转移和利用率将被测量为动脉闭塞后内侧腹腔内的近红外光谱（NIRS）重合速率。 这些措施将在第一次访问时和安慰剂之前和之后执行，这些措施将在第二次访问时和vumerity或安慰剂之前和之后执行。
第1天：干预前后。第7天：干预前后。
股动脉血流
大体时间：第1天：干预前后。第7天：干预前后。
使用多普勒超声检查将在双腿中测量股动脉血流和popliteal动脉流动。 这些措施将在第一次访问时和安慰剂之前和之后执行，这些措施将在第二次访问时和vumerity或安慰剂之前和之后执行。
第1天：干预前后。第7天：干预前后。
步行能力
大体时间：第1天：干预前后。第7天：干预前后。
在加德纳跑步机协议期间，将测量物理步行能力。 参与者将以每小时2.0英里（MPH）的速度行走跑步机。 等级将以零开始，每两分钟增加2％。 参与者无法行走至少2.0 mph，以0.5 mph的速度开始行走，他们的速度每两分钟增加0.50 mph，直到参与者达到2.0 mph。 达到2.0 mph后，跑步机级每两分钟增加2％。 要求参与者继续走路而不会停止，直到由于腿部症状，疲惫或其他症状而无法继续行动。 这些措施将在第一次访问时和安慰剂之前和之后执行，这些措施将在第二次访问时和vumerity或安慰剂之前和之后执行。
第1天：干预前后。第7天：干预前后。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
氧化应激和抗氧化剂的循环血液标记物
大体时间：第1天：干预前后。第7天：干预前后。
参与者将从血肌静脉中抽血，以测量氧化还原平衡（氧化剂和抗氧化剂）的标志物。 这些措施将在第一次访问时和安慰剂之前和之后执行，这些措施将在第二次访问时和vumerity或安慰剂之前和之后执行。
第1天：干预前后。第7天：干预前后。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Nebraska

调查人员

  • 首席研究员：Gwenael Layec, PhD、University of Nebraska

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年11月14日

初级完成 (估计的)

2026年12月1日

研究完成 (估计的)

2026年12月1日

研究注册日期

首次提交

2024年3月5日

首先提交符合 QC 标准的

2024年3月18日

首次发布 (实际的)

2024年3月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年6月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年6月19日

最后验证

2026年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 0419-23-FB

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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