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Impact de l'activation de Nrf2 sur la fonction macrovasculaire, microvasculaire et des jambes et la capacité de marche dans la maladie artérielle périphérique

19 juin 2026 mis à jour par: University of Nebraska

Impact de l'activation de Nrf2 sur la fonction macrovasculaire, la fonction microvasculaire, la fonction des jambes et la capacité de marche chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique

Objectif : La maladie artérielle périphérique (MAP) est associée à un stress oxydatif élevé, et le stress oxydatif a été impliqué comme étant la cause d'une réactivité endothéliale réduite chez les individus atteints de MAP. La fonction endothéliale est importante car l'endothélium contribue à la dilatation des artères pendant l'exercice, impliquant ainsi une altération de la fonction endothéliale en tant que mécanisme contribuant à une ischémie exacerbée induite par l'exercice. Par conséquent, le but de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle l'apport exogène aigu de fumarate de diroximel (Vumerity) améliorera la capacité antioxydante, réduisant ainsi le stress oxydatif et améliorant la fonction vasculaire et la capacité de marche chez les personnes atteintes de MAP. Admissibilité : les personnes atteintes de MAP seront jugées éligibles pour cette étude si elles 1) sont âgées de 50 à 75 ans et ménopausées, 2) ont des antécédents positifs de claudication limitant l'exercice (Fontaine II ou III), 3) n'ont pas d'insuffisance rénale , 4) ne souffrez pas d'une MAP de stade IV Fontaine, et 5) ne êtes pas actuellement enceinte ou n'allaitez pas. Les témoins du même âge seront considérés comme éligibles pour cette étude s'ils 1) sont âgés de 50 à 75 ans et ménopausés, 2) ont un IBC supérieur à 0,9 (pas de PAD), 3) n'ont pas de maladies ou de blessures limitant l'exercice, 4 ) ne souffrez pas d'insuffisance rénale, et 5) ne êtes pas actuellement enceinte ou n'allaitez pas. Intervention et évaluation : Au cours de cette étude, les participants recevront du fumarate de diroximel ou un placebo, et les effets aigus du fumarate de diroximel sur la fonction vasculaire et la capacité de marche seront évalués. La fonction vasculaire et la capacité de marche seront évaluées par dilatation médiée par le flux, rigidité artérielle, test d'inclinaison tête haute, biomarqueurs sanguins, spectroscopie proche infrarouge et test sur tapis roulant. Suivi : Il y aura une visite de suivi pour évaluer les analyses de sang après le fumarate de diroximel.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La maladie artérielle périphérique (MAP), qui touche environ 200 millions de personnes dans le monde, se caractérise par le développement de plaques d'athérosclérose dans les artères conductrices du dos et des jambes, et entraîne des douleurs musculaires ischémiques limitant l'exercice, des ulcères des tissus mous, de la gangrène, et finalement l'amputation. La physiopathologie de l'AOMI comporte de multiples facettes et comprend un dysfonctionnement macrovasculaire, un dysfonctionnement microvasculaire et une myopathie musculaire. Une hypothèse populaire concernant les lésions tissulaires qui surviennent après une sténose de l'artère conduit est l'hypothèse de l'ischémie-reperfusion. Dans cette hypothèse, des périodes intermittentes d'ischémie et d'hypoxie, suivies d'une reperfusion rapide d'oxygène, conduisent finalement à la production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus ischémiques, et les élévations intermittentes des ROS peuvent exacerber la dégradation de la fonction mitochondriale. Les dommages causés aux mitochondries peuvent alors conduire à une plus grande production de ROS, créant ainsi un cercle vicieux de dommages causés par le stress oxydatif et de dommages ultérieurs aux muscles et aux vaisseaux sanguins distaux par rapport à une sténose. Conformément à cette hypothèse, il a été démontré que les personnes atteintes de MAP présentent une altération de la fonction des vaisseaux sanguins, démontrée par une faible réactivité endothéliale. En outre, il semble que la réactivité vasculaire réduite chez les personnes atteintes de MAP puisse être partiellement causée par une production élevée de ROS, puisque l'introduction d'antioxydants ciblés sur les mitochondries et de nitrates libres peut améliorer la réactivité vasculaire chez les personnes atteintes de MAP. Une réactivité endothéliale réduite peut avoir des effets délétères chez les personnes atteintes d'une MAP pendant la marche, car l'endothélium dilate les artères lorsque le cisaillement augmente au début de l'exercice, mettant ainsi en évidence un mécanisme potentiel susceptible d'exacerber l'ischémie induite par l'exercice. Il est intéressant de noter que les améliorations de la réactivité vasculaire induites par les antioxydants dérivés des mitochondries et les nitrates libres s'accompagnent d'améliorations des performances de marche. Cela met en évidence l'importance potentielle de la gestion des ROS dans le traitement des personnes atteintes de MAP et peut indiquer une cible pharmacologique efficace pour améliorer la santé vasculaire et la capacité fonctionnelle des personnes atteintes de MAP.

Une cible pharmacologique potentiellement efficace pour la gestion du stress oxydatif chez les personnes atteintes d'une MAP pourrait être le complexe du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) et à la protéine 1 associée à l'ECH de type Kelch (Keap1), car NRF2 est directement impliqué dans la réponse cellulaire à stress oxydatif. Keap1 favorise l'ubiquitination et la destruction du NRF2 intracellulaire, ce qui maintient la concentration de NRF2 faible dans le cytosol dans des conditions normales. Cependant, les molécules qui réagissent avec Keap1, telles que les espèces réactives de l’oxygène, entravent la capacité de Keap1 à empêcher l’accumulation de NRF2. Lorsque NRF2 s’accumule, il est transféré dans le noyau cellulaire et agit comme facteur de transcription pour plusieurs antioxydants cellulaires, qui se lient aux molécules responsables du stress oxydatif, réduisant ainsi les dommages oxydatifs cellulaires. Par conséquent, les substances qui ciblent le complexe Keap1-NRF2 peuvent être utiles pour réduire le stress oxydatif chez les personnes atteintes de MAP.

Il convient de noter que le fumarate de diroximel est un composé qui interagit directement avec le complexe Keap1-NRF2 par son dérivé fumarate de monométhyle, et il a été démontré que le fumarate de diroximel réduit l'inflammation via ce mécanisme chez les personnes atteintes de sclérose en plaques. Par conséquent, les enquêteurs postulent que le fumarate de diroximel peut augmenter la capacité antioxydante chez les personnes atteintes de MAP via le mécanisme NRF2, ce qui peut conduire à une amélioration de la fonction endothéliale et de la capacité de marche. Cependant, il n'existe actuellement aucune étude portant sur les effets de la prise aiguë de fumarate de diroximel sur la fonction vasculaire et la capacité de marche chez les personnes atteintes d'AOMI. Par conséquent, les enquêteurs proposent de tester l'hypothèse selon laquelle l'apport exogène aigu de fumarate de diroximel améliorera la fonction micro et macro-vasculaire, la fonction mitochondriale des muscles squelettiques de la jambe et la capacité de marche chez les participants atteints de MAP.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

20

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, États-Unis, 68182
        • Recrutement
        • University of Nebraska - Omaha
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

Au début de l'étude, les sujets atteints de maladie artérielle périphérique (MAP) doivent :

  1. être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit
  2. avoir entre 50 et 75 ans
  3. être diagnostiqué comme un stade de Fontaine II-III
  4. les femmes doivent être ménopausées (arrêt des règles pendant > 24 mois)
  5. démontrer des antécédents de claudication induite par l’exercice
  6. ne doit pas avoir d'ulcères, de gangrène ou de nécrose du pied (Fontaine stade IV PAD)
  7. analyses de sang et antécédents médicaux démontrant : une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé par la créatinine sérique >> 60 ml/min), une fonction hépatique normale (alanine transaminase 0-35 UI/L, phosphatase alcaline 30-120 UI/L, bilirubine totale 2 à 17 micromoles/L), formule sanguine complète indiquant : globules rouges (hommes : 4 à 6 000 milliards de cellules/L, femmes : 4 à 5 000 milliards de cellules/L), hémoglobine (hommes : 13 à 17 g/dL, femmes : 12-15 g/dL), hématocrite (hommes : 38-49 %, femmes : 34-45 %), nombre de globules blancs (hommes et femmes : 3-10 milliards de cellules/L) et nombre de plaquettes (hommes : 12-15 g/dL). 135 à 320 milliards/L, femmes : 160 à 380 milliards/L) et un nombre normal de lymphocytes (1 à 4,8 milliards de lymphocytes/L) (c'est le paramètre le plus important car le médicament peut provoquer une lymphopénie, mais pas avec une dose unique. ).

aucun diagnostic de sclérose en plaques ou de psoriasis aucun diagnostic de troubles gastro-intestinaux (par exemple, SCI modéré, maladie de Crohn, etc.) aucune utilisation concomitante de fumarate de diméthyle aucune indication d'hypersensibilité au fumarate de diroximel, au fumarate de diméthyle ou à l'un des excipients de VUMERITY.

Au début de l’étude, les sujets témoins du même âge doivent :

  1. être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit
  2. avoir entre 50 et 75 ans
  3. ne présentent aucun signe de maladie occlusive périphérique (indice cheville-brachial > 0,90)
  4. les femmes doivent être ménopausées (arrêt des règles pendant > 24 mois)
  5. analyses de sang et antécédents médicaux démontrant : une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé par la créatinine sérique >> 60 ml/min), une fonction hépatique normale (alanine transaminase 0-35 UI/L, phosphatase alcaline 30-120 UI/L, bilirubine totale 2 à 17 micromoles/L), formule sanguine complète indiquant : globules rouges (hommes : 4 à 6 000 milliards de cellules/L, femmes : 4 à 5 000 milliards de cellules/L), hémoglobine (hommes : 13 à 17 g/dL, femmes : 12-15 g/dL), hématocrite (hommes : 38-49 %, femmes : 34-45 %), nombre de globules blancs (hommes et femmes : 3-10 milliards de cellules/L) et nombre de plaquettes (hommes : 12-15 g/dL). 135 à 320 milliards/L, femmes : 160 à 380 milliards/L) et un nombre normal de lymphocytes (1 à 4,8 milliards de lymphocytes/L) (c'est le paramètre le plus important car le médicament peut provoquer une lymphopénie, mais pas avec une dose unique. ).

aucun diagnostic de sclérose en plaques ou de psoriasis aucun diagnostic de troubles gastro-intestinaux (par exemple, SCI modéré, maladie de Crohn, etc.) aucune utilisation concomitante de fumarate de diméthyle aucune indication d'hypersensibilité au fumarate de diroximel, au fumarate de diméthyle ou à l'un des excipients de VUMERITY.

Critère d'exclusion:

Les sujets potentiels avec PAD seront jugés inéligibles s'ils :

  1. avez des douleurs au repos et/ou une perte de tissu due à une MAP (PAD de Fontaine stade IV)
  2. avez un événement ischémique aigu des membres inférieurs secondaire à une maladie thromboembolique ou à un traumatisme aigu
  3. avoir une capacité de marche limitée en raison de conditions autres que PAD
  4. n’avoir pas subi d’examen physique pour évaluer les limitations d’exercice au cours de la dernière année.
  5. êtes actuellement enceinte ou allaitez
  6. analyses de sang et antécédents médicaux NE démontrant PAS : fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé par la créatinine sérique >> 60 ml/min), fonction hépatique normale (alanine transaminase 0-35 UI/L, phosphatase alcaline 30-120 UI/L, total bilirubine 2-17 micromoles/L), formule sanguine complète indiquant : globules rouges (hommes : 4-6 000 milliards de cellules/L, femmes : 4-5 000 milliards de cellules/L), hémoglobine (hommes : 13-17 g/dL, Femelles : 12-15 g/dL), hématocrite (Hommes : 38-49 %, Femmes : 34-45 %), nombre de globules blancs (Hommes et femmes : 3-10 milliards de cellules/L) et nombre de plaquettes (Mâles : 135-320 milliards/L, Femmes : 160-380 milliards/L), et un nombre normal de lymphocytes (1-4,8 milliards de lymphocytes/L) (c'est le paramètre le plus important car le médicament peut provoquer une lymphopénie, mais pas avec un seul dose).

aucun diagnostic de sclérose en plaques ou de psoriasis aucun diagnostic de troubles gastro-intestinaux (par exemple, SCI modéré, maladie de Chrohn, etc.) aucune utilisation concomitante de fumarate de diméthyle aucune indication d'hypersensibilité au fumarate de diroximel, au fumarate de diméthyle ou à l'un des excipients de VUMERITY.

Les sujets témoins potentiels du même âge seront jugés inéligibles s'ils :

  1. avoir un diagnostic positif de MAP
  2. avoir des limitations d'exercice déterminées par un médecin lors de leur dernier examen physique (au plus tard 1 an avant l'étude)
  3. n’avoir pas subi d’examen physique pour évaluer les limitations d’exercice au cours de la dernière année.
  4. avez une capacité de marche limitée en raison d’une blessure musculo-squelettique
  5. êtes actuellement enceinte ou allaitez
  6. analyses de sang et antécédents médicaux NE démontrant PAS : fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé par la créatinine sérique >> 60 ml/min), fonction hépatique normale (alanine transaminase 0-35 UI/L, phosphatase alcaline 30-120 UI/L, total bilirubine 2-17 micromoles/L), formule sanguine complète indiquant : globules rouges (hommes : 4-6 000 milliards de cellules/L, femmes : 4-5 000 milliards de cellules/L), hémoglobine (hommes : 13-17 g/dL, Femelles : 12-15 g/dL), hématocrite (Hommes : 38-49 %, Femmes : 34-45 %), nombre de globules blancs (Hommes et femmes : 3-10 milliards de cellules/L) et nombre de plaquettes (Mâles : 135-320 milliards/L, Femmes : 160-380 milliards/L), et un nombre normal de lymphocytes (1-4,8 milliards de lymphocytes/L) (c'est le paramètre le plus important car le médicament peut provoquer une lymphopénie, mais pas avec un seul dose).

aucun diagnostic de sclérose en plaques ou de psoriasis aucun diagnostic de troubles gastro-intestinaux (par exemple, SCI modéré, maladie de Chrohn, etc.) aucune utilisation concomitante de fumarate de diméthyle aucune indication d'hypersensibilité au fumarate de diroximel, au fumarate de diméthyle ou à l'un des excipients de VUMERITY.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Contrôle : Prise de Vumerity, puis Placebo
Les participants recevront une dose unique de VUMERITY (fumarate de diroximal, 462 mg). Après une période minimale de 7 jours, ils recevront ensuite une dose unique du placebo (cellulose microcristalline, 462 mg).
Médicament: Vumérité
Fumarate de diroximal 462 mg (2 gélules)
Autres noms:
  • fumarate de diroximal
Autre: Placebo
Cellulose microcristalline 462 mg (2 gélules)
Comparateur placebo: Contrôle : Prise de placebo, puis Vumerity
Les participants recevront une dose unique de placebo (cellulose microcristalline, 462 mg). Après une période minimale de 7 jours, ils recevront alors une dose unique de VUMERITY (fumarate de diroximal, 462 mg).
Médicament: Vumérité
Fumarate de diroximal 462 mg (2 gélules)
Autres noms:
  • fumarate de diroximal
Autre: Placebo
Cellulose microcristalline 462 mg (2 gélules)
Expérimental: PAD : Prise de Vumerity, puis Placebo
Les participants atteints de maladie artérielle périphérique (MAP) recevront une dose unique de VUMERITY (fumarate de diroximal, 462 mg). Après une période minimale de 7 jours, ils recevront ensuite une dose unique du placebo (cellulose microcristalline, 462 mg).
Médicament: Vumérité
Fumarate de diroximal 462 mg (2 gélules)
Autres noms:
  • fumarate de diroximal
Autre: Placebo
Cellulose microcristalline 462 mg (2 gélules)
Comparateur placebo: PAD : Prise de placebo, puis Vumerity
Les participants atteints de maladie artérielle périphérique (MAP) recevront une dose unique de placebo (cellulose microcristalline, 462 mg). Après une période minimale de 7 jours, ils recevront alors une dose unique de VUMERITY (fumarate de diroximal, 462 mg).
Médicament: Vumérité
Fumarate de diroximal 462 mg (2 gélules)
Autres noms:
  • fumarate de diroximal
Autre: Placebo
Cellulose microcristalline 462 mg (2 gélules)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fonction endothéliale macrovasculaire
Délai: Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
La fonction endothéliale macrovasculaire sera mesurée de manière non invasive à l'aide de la technique de dilatation à médiation de l'écoulement (FMD) dans les artères brachiales et poplitières à l'aide d'une échographie Doppler. Ces mesures seront effectuées avant et après la Vumerité ou le Placebo lors de la première visite, et ces mesures seront effectuées avant et après Vumerity ou Placebo lors de la deuxième visite.
Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
Transfert et utilisation de l'oxygène
Délai: Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
Le transfert et l'utilisation de l'oxygène seront mesurés comme le taux de réoxygénation de la spectroscopie proche infrarouge (NIRS) dans le gastrocnémien médial après une occlusion artérielle. Ces mesures seront effectuées avant et après la Vumerité ou le Placebo lors de la première visite, et ces mesures seront effectuées avant et après Vumerity ou Placebo lors de la deuxième visite.
Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
Flux sanguin fémoral et poplitéal
Délai: Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
La circulation sanguine fémorale et poplitée sera mesurée dans les deux jambes en utilisant l'échographie Doppler. Ces mesures seront effectuées avant et après la Vumerité ou le Placebo lors de la première visite, et ces mesures seront effectuées avant et après Vumerity ou Placebo lors de la deuxième visite.
Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
Capacité de marche
Délai: Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
La capacité de marche physique sera mesurée pendant le protocole de tapis roulant Gardner. Les participants marcheront sur un tapis roulant à 2,0 miles par heure (mph). Le grade aura commencé à zéro et sera augmenté de deux pour cent toutes les deux minutes. Les participants incapables de marcher au moins 2,0 mph commencent à marcher à 0,5 mph et leur vitesse est augmentée de 0,50 mph toutes les deux minutes jusqu'à ce que le participant atteigne 2,0 mph. Après avoir atteint 2,0 mph, le niveau du tapis roulant est augmenté de deux pour cent toutes les deux minutes. Les participants sont invités à continuer de marcher sans s'arrêter jusqu'à ce qu'ils ne puissent pas continuer en raison des symptômes des jambes, de l'épuisement ou d'autres symptômes. Ces mesures seront effectuées avant et après la Vumerité ou le Placebo lors de la première visite, et ces mesures seront effectuées avant et après Vumerity ou Placebo lors de la deuxième visite.
Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Marqueurs sanguins en circulation du stress oxydatif et des antioxydants
Délai: Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.
Les participants auront du sang prélevé dans une veine antécubitale pour mesurer les marqueurs de l'équilibre redox (oxydants et antioxydants). Ces mesures seront effectuées avant et après la Vumerité ou le Placebo lors de la première visite, et ces mesures seront effectuées avant et après Vumerity ou Placebo lors de la deuxième visite.
Jour 1: Avant et après l'intervention. Jour 7: Avant et après l'intervention.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Nebraska

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gwenael Layec, PhD, University of Nebraska

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 novembre 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 mars 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mars 2024

Première publication (Réel)

20 mars 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 juin 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 juin 2026

Dernière vérification

1 juin 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 0419-23-FB

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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