Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Vliv aktivace Nrf2 na makrovaskulární, mikrovaskulární funkce a funkci nohou a kapacitu chůze u onemocnění periferních tepen

30. dubna 2024 aktualizováno: University of Nebraska

Vliv aktivace Nrf2 na makrovaskulární funkci, mikrovaskulární funkci, funkci nohou a schopnost chůze u pacientů s onemocněním periferních tepen

Účel: Onemocnění periferních tepen (PAD) je spojeno se zvýšeným oxidačním stresem a oxidační stres je považován za příčinu snížené endoteliální reaktivity u jedinců s PAD. Endoteliální funkce je důležitá, protože endotel přispívá k dilataci tepen během zátěže, čímž implikuje narušenou endoteliální funkci jako mechanismus přispívající k exacerbované námahou indukované ischemii. Účelem této studie je proto otestovat hypotézu, že akutní příjem exogenního diroximel fumarátu (Vumerity) zlepší antioxidační kapacitu, a tím sníží oxidační stres a zlepší vaskulární funkci a schopnost chůze u pacientů s PAD. Způsobilost: Jedinci s PAD budou považováni za způsobilé pro tuto studii, pokud 1) jsou ve věku 50–75 let a jsou postmenopauzální, 2) mají pozitivní anamnézu klaudikací omezujících námahu (Fontaine II nebo III), 3) nemají poškození ledvin , 4) nemají PAD ve stadiu Fontaine IV a 5) nejsou v současné době těhotné ani nekojí. Kontroly stejného věku budou považovány za způsobilé pro tuto studii, pokud 1) jsou ve věku 50–75 let a jsou po menopauze, 2) mají ABI větší než 0,9 (bez PAD), 3) nemají nemoci nebo zranění omezující cvičení, 4 ) nemají poruchu funkce ledvin a 5) nejsou v současné době těhotné ani nekojí. Intervence a hodnocení: Během této studie bude účastníkům podáván diroximel fumarát nebo placebo a budou hodnoceny akutní účinky diroximel fumarátu na vaskulární funkci a schopnost chůze. Cévní funkce a kapacita chůze budou hodnoceny průtokem zprostředkovanou dilatací, arteriální tuhostí, head-up tilt testem, krevními biomarkery, blízkou infračervenou spektroskopií a testem na běžícím pásu. Sledování: Po diroximel fumarátu bude následovat kontrolní návštěva za účelem posouzení krevního obrazu.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Onemocnění periferních tepen (PAD), které postihuje odhadem 200 milionů jedinců po celém světě, je charakterizováno rozvojem aterosklerotických plátů v cévních tepnách zad a nohou a vede k ischemickým bolestem svalů omezujícím námahu, vředům měkkých tkání, gangréně, a nakonec amputace. Patofyziologie PAD je mnohostranná a zahrnuje makrovaskulární dysfunkci, mikrovaskulární dysfunkci a svalovou myopatii. Oblíbenou hypotézou pro poškození tkáně, ke kterému dochází po stenóze tepny konduitu, je ischemicko-reperfuzní hypotéza. Podle této hypotézy intermitentní období ischemie a hypoxie, následovaná rychlou reperfuzí kyslíku, nakonec vedou k produkci nadměrného množství reaktivních forem kyslíku (ROS) v ischemických tkáních a intermitentní zvýšení ROS může zhoršit degradaci mitochondriální funkce. Poškození mitochondrií pak může vést k větší produkci ROS, čímž vzniká začarovaný kruh poškození oxidativním stresem a následného poškození svalů a krevních cév distálně od stenózy. V souladu s touto hypotézou bylo prokázáno, že osoby s PAD mají zhoršenou funkci krevních cév, což se projevuje nízkou endoteliální reaktivitou. Dále se zdá, že snížená vaskulární reaktivita u pacientů s PAD může být částečně způsobena zvýšenou produkcí ROS, protože zavedení mitochondriálně cílených antioxidantů a volných nitrátů může zlepšit vaskulární reaktivitu u pacientů s PAD. Snížená endoteliální reaktivita může mít škodlivé účinky na osoby s PAD během chůze, protože endotel dilatuje tepny, když se střih zvyšuje na začátku cvičení, čímž se zdůrazňuje potenciální mechanismus, který může zhoršit námahou indukovanou ischemii. Je zajímavé, že zlepšení vaskulární reaktivity zprostředkované mitochondriálními antioxidanty a volnými dusičnany jsou paralelní se zlepšením výkonnosti při chůzi. To zdůrazňuje potenciální důležitost managementu ROS v léčbě pacientů s PAD a může naznačovat účinný farmakologický cíl pro zlepšení vaskulárního zdraví a funkční kapacity u pacientů s PAD.

Potenciálně účinným farmakologickým cílem pro zvládání oxidačního stresu u pacientů s PAD může být komplex nukleárního faktoru erytroidního 2 souvisejícího faktoru 2 (Nrf2) - Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), protože NRF2 se přímo účastní buněčné odpovědi na oxidační stres. Keap1 podporuje ubikvitinaci a destrukci intracelulárního NRF2, což za normálních podmínek udržuje nízkou koncentraci NRF2 v cytosolu. Molekuly, které reagují s Keap1, jako jsou reaktivní formy kyslíku, však brání schopnosti Keap1 zabránit akumulaci NRF2. Když se NRF2 akumuluje, je translokován do buněčného jádra a působí jako transkripční faktor pro několik buněčných antioxidantů, které se vážou na molekuly způsobující oxidační stres, čímž snižují buněčné oxidační poškození. Proto látky, které se zaměřují na komplex Keap1-NRF2, mohou být užitečné pro snížení oxidačního stresu u pacientů s PAD.

Za zmínku stojí, že diroximel fumarát je sloučenina, která přímo interaguje s komplexem Keap1-NRF2 svým derivátem monomethyl fumarátem, a bylo prokázáno, že diroximel fumarát snižuje zánět prostřednictvím tohoto mechanismu u pacientů s roztroušenou sklerózou. Výzkumníci proto předpokládají, že diroximel fumarát může zvýšit antioxidační kapacitu u pacientů s PAD prostřednictvím mechanismu NRF2, což může vést ke zlepšení endoteliální funkce a schopnosti chůze. V současnosti však neexistují žádné studie, které by zkoumaly účinky akutního příjmu diroximel fumarátu na vaskulární funkci a schopnost chůze u jedinců s PAD. Vyšetřovatelé proto navrhují otestovat hypotézu, že akutní exogenní příjem diroximel fumarátu zlepší mikro- a makrovaskulární funkci, mitochondriální funkci kosterního svalstva nohou a schopnost chůze u účastníků s PAD.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

20

Fáze

  • Raná fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

Při vstupu do studie musí subjekty s onemocněním periferních tepen (PAD):

  1. být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas
  2. být ve věku 50-75 let
  3. být diagnostikován jako Fontaine fáze II-III
  4. ženy musí být po menopauze (ukončení menstruace na > 24 měsíců)
  5. prokázat anamnézu klaudikace vyvolané cvičením
  6. nesmí mít vředy, gangrénu nebo nekrózu nohy (Fontaine stadium IV PAD)
  7. krevní obraz a anamnéza prokazující: normální renální funkce (sérový kreatinin odhadovaná glomerulární filtrace >> 60 ml/min), normální jaterní funkce (alanin transamináza 0-35 IU/L, alkalická fosfatáza 30-120 IU/L, celkový bilirubin 2–17 mikromolů/l), kompletní krevní obraz indikující: červené krvinky (muži: 4–6 bilionů buněk/l, ženy: 4–5 bilionů buněk/l), hemoglobin (muži: 13–17 g/dl, ženy : 12-15 g/dl), hematokrit (muži: 38-49 %, ženy: 34-45 %), počet bílých krvinek (muži a ženy: 3-10 miliard buněk/l) a počet krevních destiček (muži: 135-320 miliard/l, ženy: 160-380 miliard/l) a normální počet lymfocytů (1-4,8 miliard lymfocytů/l) (toto je nejdůležitější parametr, protože lék může způsobit lymfopenii, i když ne po jedné dávce ).

žádná diagnóza roztroušené sklerózy nebo psoriázy žádná diagnóza gastrointestinálních poruch (např. středně závažná IBS, Crohnova choroba atd.) žádné současné užívání dimethylfumarátu žádné známky přecitlivělosti na diroximel fumarát, dimethyl fumarát nebo na kteroukoli pomocnou látku VUMERITY.

Při vstupu do studie musí kontrolní subjekty stejného věku:

  1. být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas
  2. být ve věku 50-75 let
  3. nemají známky periferního okluzivního onemocnění (kotník-pažní index > 0,90)
  4. ženy musí být po menopauze (ukončení menstruace na > 24 měsíců)
  5. krevní obraz a anamnéza prokazující: normální renální funkce (sérový kreatinin odhadovaná glomerulární filtrace >> 60 ml/min), normální jaterní funkce (alanin transamináza 0-35 IU/L, alkalická fosfatáza 30-120 IU/L, celkový bilirubin 2–17 mikromolů/l), kompletní krevní obraz indikující: červené krvinky (muži: 4–6 bilionů buněk/l, ženy: 4–5 bilionů buněk/l), hemoglobin (muži: 13–17 g/dl, ženy : 12-15 g/dl), hematokrit (muži: 38-49 %, ženy: 34-45 %), počet bílých krvinek (muži a ženy: 3-10 miliard buněk/l) a počet krevních destiček (muži: 135-320 miliard/l, ženy: 160-380 miliard/l) a normální počet lymfocytů (1-4,8 miliard lymfocytů/l) (toto je nejdůležitější parametr, protože lék může způsobit lymfopenii, i když ne po jedné dávce ).

žádná diagnóza roztroušené sklerózy nebo psoriázy žádná diagnóza gastrointestinálních poruch (např. středně závažná IBS, Crohnova choroba atd.) žádné současné užívání dimethylfumarátu žádné známky přecitlivělosti na diroximel fumarát, dimethyl fumarát nebo na kteroukoli pomocnou látku VUMERITY.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekty s PAD budou považovány za nezpůsobilé, pokud:

  1. máte klidovou bolest a/nebo ztrátu tkáně v důsledku PAD (Fontaine stadium IV PAD)
  2. mají akutní ischemickou příhodu dolní končetiny sekundární k tromboembolické nemoci nebo akutnímu traumatu
  3. mají omezenou kapacitu chůze kvůli jiným podmínkám než PAD
  4. v minulém roce neměli fyzickou zkoušku k posouzení omezení cvičení.
  5. jsou v současné době těhotné nebo kojící
  6. krevní obraz a anamnéza NEPROKAZUJÍ: normální renální funkce (sérový kreatinin odhadovaná glomerulární filtrace >> 60 ml/min), normální jaterní funkce (alanin transamináza 0-35 IU/L, alkalická fosfatáza 30-120 IU/L, celk. bilirubin 2-17 mikromolů/l), kompletní krevní obraz indikující: červené krvinky (muži: 4-6 bilionů buněk/l, ženy: 4-5 bilionů buněk/l), hemoglobin (muži: 13-17 g/dl, Ženy: 12–15 g/dl), hematokrit (muži: 38–49 %, ženy: 34–45 %), počet bílých krvinek (muži a ženy: 3–10 miliard buněk/l) a počet krevních destiček (muži : 135-320 miliard/l, ženy: 160-380 miliard/l) a normální počet lymfocytů (1-4,8 miliardy lymfocytů/l) (toto je nejdůležitější parametr, protože lék může způsobit lymfopenii, i když ne s jedinou dávka).

žádná diagnóza roztroušené sklerózy nebo psoriázy žádná diagnóza gastrointestinálních poruch (např. středně závažná IBS, Chrohnova choroba atd.) žádné současné užívání dimethylfumarátu žádné známky přecitlivělosti na diroximel fumarát, dimethyl fumarát nebo na kteroukoli pomocnou látku VUMERITY.

Potenciální kontrolní subjekty odpovídajícího věku budou považovány za nezpůsobilé, pokud:

  1. mají pozitivní diagnózu PAD
  2. mít jakákoli omezení cvičení, která určí lékař při jejich poslední fyzické prohlídce (1 rok před studiem nebo dříve)
  3. v minulém roce neměli fyzickou zkoušku k posouzení omezení cvičení.
  4. mají omezenou schopnost chůze v důsledku poranění pohybového aparátu
  5. jsou v současné době těhotné nebo kojící
  6. krevní obraz a anamnéza NEPROKAZUJÍ: normální renální funkce (sérový kreatinin odhadovaná glomerulární filtrace >> 60 ml/min), normální jaterní funkce (alanin transamináza 0-35 IU/L, alkalická fosfatáza 30-120 IU/L, celk. bilirubin 2-17 mikromolů/l), kompletní krevní obraz indikující: červené krvinky (muži: 4-6 bilionů buněk/l, ženy: 4-5 bilionů buněk/l), hemoglobin (muži: 13-17 g/dl, Ženy: 12–15 g/dl), hematokrit (muži: 38–49 %, ženy: 34–45 %), počet bílých krvinek (muži a ženy: 3–10 miliard buněk/l) a počet krevních destiček (muži : 135-320 miliard/l, ženy: 160-380 miliard/l) a normální počet lymfocytů (1-4,8 miliardy lymfocytů/l) (toto je nejdůležitější parametr, protože lék může způsobit lymfopenii, i když ne s jedinou dávka).

žádná diagnóza roztroušené sklerózy nebo psoriázy žádná diagnóza gastrointestinálních poruch (např. středně závažná IBS, Chrohnova choroba atd.) žádné současné užívání dimethylfumarátu žádné známky přecitlivělosti na diroximel fumarát, dimethyl fumarát nebo na kteroukoli pomocnou látku VUMERITY.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Kontrola: Příjem Vumerity, pak Placebo
Účastníci obdrží jednu dávku VUMERITY (diroximal fumarát, 462 mg). Po minimální době 7 dnů pak dostanou jednu dávku placeba (mikrokrystalická celulóza, 462 mg).
Lék: Vumerity
diroximální fumarát 462 mg (2 tobolky)
Ostatní jména:
  • diroximální fumarát
Jiný: Placebo
Mikrokrystalická celulóza 462 mg (2 kapsle)
Komparátor placeba: Kontrola: Příjem placeba, pak Vumerity
Účastníci obdrží jednu dávku placeba (mikrokrystalická celulóza, 462 mg). Po minimálně 7 dnech dostanou jednorázovou dávku VUMERITY (diroximal fumarát, 462 mg).
Lék: Vumerity
diroximální fumarát 462 mg (2 tobolky)
Ostatní jména:
  • diroximální fumarát
Jiný: Placebo
Mikrokrystalická celulóza 462 mg (2 kapsle)
Experimentální: PAD: Příjem Vumerity, pak Placebo
Účastníci s onemocněním periferních tepen (PAD) dostanou jednu dávku VUMERITY (diroximal fumarát, 462 mg). Po minimální době 7 dnů pak dostanou jednu dávku placeba (mikrokrystalická celulóza, 462 mg).
Lék: Vumerity
diroximální fumarát 462 mg (2 tobolky)
Ostatní jména:
  • diroximální fumarát
Jiný: Placebo
Mikrokrystalická celulóza 462 mg (2 kapsle)
Komparátor placeba: PAD: Příjem placeba, pak Vumerity
Účastníci s onemocněním periferních tepen (PAD) dostanou jednu dávku placeba (mikrokrystalická celulóza, 462 mg). Po minimálně 7 dnech dostanou jednorázovou dávku VUMERITY (diroximal fumarát, 462 mg).
Lék: Vumerity
diroximální fumarát 462 mg (2 tobolky)
Ostatní jména:
  • diroximální fumarát
Jiný: Placebo
Mikrokrystalická celulóza 462 mg (2 kapsle)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Funkce makrovaskulárního endotelu
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Makrovaskulární endoteliální funkce bude měřena neinvazivně pomocí techniky průtokem zprostředkované dilatace (FMD) v brachiálních a popliteálních tepnách pomocí Dopplerova ultrazvuku. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Přenos a využití kyslíku
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Přenos a využití kyslíku bude měřeno jako rychlost reoxygenace blízké infračervené spektroskopie (NIRS) v mediálním gastrocnemiu po arteriální okluzi. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Průtok krve femorální a podkolenní tepnou
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Průtok krve femorální a podkolenní tepnou bude měřen v obou nohách pomocí Dopplerova ultrazvuku. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Kapacita chůze
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Kapacita fyzické chůze bude měřena během Gardnerova protokolu na běžeckém pásu. Účastníci budou chodit na běžeckém pásu rychlostí 2,0 mil za hodinu (mph). Hodnocení bude začínat na nule a každé dvě minuty se bude zvyšovat o dvě procenta. Účastníci, kteří nejsou schopni ujít alespoň 2,0 mph, začnou chodit rychlostí 0,5 mph a jejich rychlost se zvyšuje o 0,50 mph každé dvě minuty, dokud účastník nedosáhne 2,0 mph. Po dosažení rychlosti 2,0 mph se sklon běžeckého pásu každé dvě minuty zvýší o dvě procenta. Účastníci jsou požádáni, aby pokračovali v chůzi bez zastavení, dokud nebudou moci pokračovat kvůli symptomům nohou, vyčerpání nebo jiným symptomům. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Autonomní nervová aktivita
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Funkce autonomního nervového systému bude měřena neinvazivně pomocí variability srdeční frekvence pomocí head-up tilt testu. Nezpracovaná data R-R intervalu budou převedena do časové frekvenční domény s vlnkovou transformací napříč frekvenčními intervaly 0,04-0,15 Hz (nízkofrekvenční, (LF)) a 0,15-0,4 Hz (vysokofrekvenční, HF). Jednotky pro oba budou vyjádřeny jako ms^2. Konečným výsledným měřítkem bude poměr LF/HF, což je poměr bez jednotek pro indikaci funkce sympatického a parasympatického nervového systému. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Arteriální tuhost
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Periferní a centrální arteriální tuhost bude hodnocena neinvazivně pomocí rychlosti pulzní vlny technikou aplanační tonometrie. Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Cirkulující krevní markery oxidačního stresu a antioxidanty
Časové okno: 1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.
Účastníkům bude odebrána krev z antekubitální žíly, aby se změřily markery redoxní rovnováhy (oxidanty a antioxidanty). Tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při první návštěvě a tato měření budou provedena před a po vumeritě nebo placebu při druhé návštěvě.
1. den: před a po zásahu. 7. den: před a po zásahu.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Nebraska

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. srpna 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. srpna 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. srpna 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

5. března 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. března 2024

První zveřejněno (Aktuální)

20. března 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

2. května 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

30. dubna 2024

Naposledy ověřeno

1. dubna 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 0419-23-FB

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Onemocnění periferních tepen

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Qatar

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit