Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Virkning af Nrf2-aktivering på makrovaskulær, mikrovaskulær og benfunktion og gangkapacitet ved perifer arteriesygdom

29. september 2025 opdateret af: University of Nebraska

Virkning af Nrf2-aktivering på makrovaskulær funktion, mikrovaskulær funktion, benfunktion og gangkapacitet hos patienter med perifer arteriesygdom

Formål: Perifer arteriesygdom (PAD) er forbundet med forhøjet oxidativt stress, og oxidativt stress er blevet impliceret som årsagen til reduceret endotelreaktivitet hos personer med PAD. Endotelfunktionen er vigtig, fordi endotelet bidrager til udvidelsen af ​​arterierne under træning, og derved implicerer nedsat endotelfunktion som en mekanisme, der bidrager til forværret træningsinduceret iskæmi. Derfor er formålet med denne undersøgelse at teste hypotesen om, at akut eksogent diroximelfumarat (Vumerity) indtag vil forbedre antioxidantkapaciteten og derved reducere oxidativt stress og forbedre vaskulær funktion og gangkapacitet hos dem med PAD. Berettigelse: Personer med PAD vil blive anset for at være kvalificerede til denne undersøgelse, hvis de 1) er 50-75 år gamle og postmenopausale, 2) har en positiv historie med anstrengelsesbegrænsende claudicatio (Fontaine II eller III), 3) ikke har nedsat nyrefunktion. , 4) ikke har Fontaine stadium IV PAD, og ​​5) ikke er gravid eller ammer i øjeblikket. Aldersmatchede kontroller vil blive anset for at være kvalificerede til denne undersøgelse, hvis de 1) er 50-75 år gamle og postmenopausale, 2) har en ABI større end 0,9 (ingen PAD), 3) ikke har træningsbegrænsende sygdomme eller skader, 4 ) ikke har nedsat nyrefunktion, og 5) ikke i øjeblikket er gravid eller ammer. Intervention og evaluering: I løbet af denne undersøgelse vil deltagerne blive administreret diroximelfumarat eller placebo, og de akutte virkninger af diroximelfumarat på vaskulær funktion og gangkapacitet vil blive vurderet. Vaskulær funktion og gangkapacitet vil blive vurderet med flowmedieret udvidelse, arteriel stivhed, head-up tilt test, blodbiomarkører, nær-infrarød spektroskopi og en løbebåndstest. Opfølgning: Der vil være et opfølgningsbesøg for at vurdere blodarbejdet efter diroximelfumarat.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Perifer arteriesygdom (PAD), som rammer anslået 200 millioner individer på verdensplan, er karakteriseret ved udvikling af aterosklerotiske plaques i ledningsarterierne i ryggen og benene, og fører til træningsbegrænsende iskæmiske muskelsmerter, bløddelssår, koldbrand, og i sidste ende amputation. Patofysiologien af ​​PAD er mangefacetteret og inkluderer makrovaskulær dysfunktion, mikrovaskulær dysfunktion og muskelmyopati. En populær hypotese for den vævsskade, der opstår efter ledningsarteriestenose, er iskæmi-reperfusionshypotesen. Under denne hypotese fører intermitterende perioder med iskæmi og hypoxi, efterfulgt af hurtig oxygenreperfusion, i sidste ende til produktionen af ​​overdreven reaktive oxygenarter (ROS) i de iskæmiske væv, og de intermitterende stigninger i ROS kan forværre nedbrydningen af ​​mitokondriel funktion. Skader på mitokondrier kan derefter føre til større ROS-produktion og derved skabe en ond cirkel af oxidativ stressskade og efterfølgende skade på muskler og blodkar distalt for en stenose. I overensstemmelse med denne hypotese er det blevet påvist, at dem med PAD har nedsat blodkarfunktion, påvist ved lav endotelreaktivitet. Ydermere ser det ud til, at den reducerede vaskulære reaktivitet hos dem med PAD delvist kan være forårsaget af forhøjet ROS-produktion, eftersom introduktionen af ​​mitokondrielle målrettede antioxidanter og frie nitrater kan forbedre vaskulær reaktivitet hos dem med PAD. Reduceret endotelreaktivitet kan have skadelige virkninger for dem med PAD under gang, da endotelet udvider arterierne, når forskydningen øges ved begyndelsen af ​​træningen, og derved fremhæver en potentiel mekanisme, der kan forværre træningsinduceret iskæmi. Interessant nok er forbedringer i vaskulær reaktivitet medieret af mitokondrieafledte antioxidanter og frie nitrater parallelt med forbedringer i gangpræstationer. Dette fremhæver den potentielle betydning af ROS-behandling i behandlingen af ​​dem med PAD og kan indikere et effektivt farmakologisk mål for at forbedre vaskulær sundhed og funktionel kapacitet hos dem med PAD.

Et potentielt effektivt farmakologisk mål for oxidativ stresshåndtering hos dem med PAD kan være den nuklear faktor erythroid 2-relaterede faktor 2 (Nrf2)-Kelch-lignende ECH-associeret protein 1 (Keap1) kompleks, fordi NRF2 er direkte involveret i den cellulære respons på oxidativt stress. Keap1 fremmer ubiquitinering og ødelæggelse af intracellulær NRF2, hvilket holder koncentrationen af ​​NRF2 lav i cytosolen under normale forhold. Molekyler, der reagerer med Keap1, såsom reaktive oxygenarter, hæmmer Keap1s evne til at forhindre NRF2 i at akkumulere. Når NRF2 akkumuleres, translokeres det ind i cellekernen og fungerer som en transkriptionsfaktor for flere cellulære antioxidanter, som binder sig til molekyler, der forårsager oxidativ stress, og derved reducerer cellulær oxidativ skade. Derfor kan stoffer, der retter sig mod Keap1-NRF2-komplekset, være nyttige til at reducere oxidativt stress hos dem med PAD.

Det skal bemærkes, at diroximelfumarat er en forbindelse, der direkte interagerer med Keap1-NRF2-komplekset ved dets derivat af monomethylfumarat, og diroximelfumarat har vist sig at reducere inflammation via denne mekanisme hos dem med multipel sklerose. Derfor postulerer efterforskerne, at diroximelfumarat kan øge antioxidantkapaciteten hos dem med PAD via NRF2-mekanismen, hvilket kan føre til forbedret endotelfunktion og gangkapacitet. Der er dog i øjeblikket ingen undersøgelser, der har undersøgt virkningerne af akut diroximelfumaratindtag på vaskulær funktion og gangkapacitet hos personer med PAD. Derfor foreslår efterforskerne at teste hypotesen om, at akut eksogent diroximelfumaratindtag vil forbedre mikro- og makrovaskulær funktion, benskeletmuskel-mitokondriefunktion og gangkapacitet hos deltagere med PAD.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

20

Fase

  • Tidlig fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

Ved indgangen til undersøgelsen skal personer med perifer arteriesygdom (PAD):

  1. kunne give skriftligt informeret samtykke
  2. være mellem 50-75 år
  3. blive diagnosticeret som Fontaine stadium II-III
  4. kvinder skal være postmenopausale (ophør af menstruation i > 24 mdr.)
  5. demonstrere en historie med anstrengelsesinduceret claudicatio
  6. må ikke have sår, koldbrand eller nekrose i foden (Fontaine stage IV PAD)
  7. blodarbejde og sygehistorie, der viser: normal nyrefunktion (serumkreatinin-estimeret glomerulær filtrationshastighed >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, total bilirubin 2-17 mikromol/L), komplet blodtal, der indikerer: røde blodlegemer (mænd: 4-6 billioner celler/l, kvinder: 4-5 billioner celler/l), hæmoglobin (mænd: 13-17 g/dL, kvinder : 12-15 g/dL), hæmatokrit (mænd: 38-49%, kvinder: 34-45%), antal hvide blodlegemer (mænd og kvinder: 3-10 milliarder celler/l) og blodpladetal (mænd: 135-320 milliarder/L, Hunner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttal (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den vigtigste parameter, da lægemidlet kan forårsage lymfopeni, dog ikke med en enkelt dosis ).

ingen diagnose multipel sklerose eller psoriasis ingen diagnose af gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Crohns sygdom osv.) ingen samtidig brug af dimethylfumarat ingen tegn på overfølsomhed over for diroximelfumarat, dimethylfumarat eller over for nogen af ​​hjælpestofferne i VUMERITY.

Ved indgangen til undersøgelsen skal aldersmatchede kontrolpersoner:

  1. kunne give skriftligt informeret samtykke
  2. være mellem 50-75 år
  3. har ingen tegn på perifer okklusiv sygdom (ankel-brachialindeks > 0,90)
  4. kvinder skal være postmenopausale (ophør af menstruation i > 24 mdr.)
  5. blodarbejde og sygehistorie, der viser: normal nyrefunktion (serumkreatinin-estimeret glomerulær filtrationshastighed >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, total bilirubin 2-17 mikromol/L), komplet blodtal, der indikerer: røde blodlegemer (mænd: 4-6 billioner celler/l, kvinder: 4-5 billioner celler/l), hæmoglobin (mænd: 13-17 g/dL, kvinder : 12-15 g/dL), hæmatokrit (mænd: 38-49%, kvinder: 34-45%), antal hvide blodlegemer (mænd og kvinder: 3-10 milliarder celler/l) og blodpladetal (mænd: 135-320 milliarder/L, Hunner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttal (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den vigtigste parameter, da lægemidlet kan forårsage lymfopeni, dog ikke med en enkelt dosis ).

ingen diagnose multipel sklerose eller psoriasis ingen diagnose af gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Crohns sygdom osv.) ingen samtidig brug af dimethylfumarat ingen tegn på overfølsomhed over for diroximelfumarat, dimethylfumarat eller over for nogen af ​​hjælpestofferne i VUMERITY.

Ekskluderingskriterier:

Potentielle emner med PAD vil blive anset for uegnede, hvis de:

  1. har smerter i hvile og/eller vævstab på grund af PAD (Fontaine stadium IV PAD)
  2. har en akut iskæmisk hændelse i nedre ekstremiteter sekundært til tromboembolisk sygdom eller akut traume
  3. har begrænset gangkapacitet på grund af andre forhold end PAD
  4. ikke har haft en fysisk undersøgelse for at vurdere træningsbegrænsninger i det seneste år.
  5. er i øjeblikket gravid eller ammer
  6. blodarbejde og sygehistorie viser IKKE: normal nyrefunktion (serum-kreatinin-estimeret glomerulær filtrationshastighed >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminase 0-35 IE/L, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, i alt bilirubin 2-17 mikromol/L), fuldstændig blodtælling, der indikerer: røde blodlegemer (mænd: 4-6 billioner celler/L, kvinder: 4-5 billioner celler/L), hæmoglobin (mænd: 13-17 g/dL, Hunner: 12-15 g/dL), hæmatokrit (mænd: 38-49%, kvinder: 34-45%), antal hvide blodlegemer (mænd og kvinder: 3-10 milliarder celler/l) og blodpladetal (mænd : 135-320 milliarder/L, Hunner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttal (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den vigtigste parameter, da lægemidlet kan forårsage lymfopeni, dog ikke med en enkelt dosis).

ingen diagnose multipel sklerose eller psoriasis ingen diagnose af gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Chrohns sygdom osv.) ingen samtidig brug af dimethylfumarat ingen tegn på overfølsomhed over for diroximelfumarat, dimethylfumarat eller over for nogen af ​​hjælpestofferne i VUMERITY.

Potentielle aldersmatchede kontrolpersoner vil blive anset for uegnede, hvis de:

  1. har en positiv diagnose PAD
  2. har nogen træningsbegrænsninger som bestemt af en læge ved deres sidste fysiske undersøgelse (ved eller før 1 år før undersøgelsen)
  3. ikke har haft en fysisk undersøgelse for at vurdere træningsbegrænsninger i det seneste år.
  4. har begrænset gangkapacitet fra muskuloskeletale skader
  5. er i øjeblikket gravid eller ammer
  6. blodarbejde og sygehistorie viser IKKE: normal nyrefunktion (serum-kreatinin-estimeret glomerulær filtrationshastighed >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminase 0-35 IE/L, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, i alt bilirubin 2-17 mikromol/L), fuldstændig blodtælling, der indikerer: røde blodlegemer (mænd: 4-6 billioner celler/L, kvinder: 4-5 billioner celler/L), hæmoglobin (mænd: 13-17 g/dL, Hunner: 12-15 g/dL), hæmatokrit (mænd: 38-49%, kvinder: 34-45%), antal hvide blodlegemer (mænd og kvinder: 3-10 milliarder celler/l) og blodpladetal (mænd : 135-320 milliarder/L, Hunner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttal (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den vigtigste parameter, da lægemidlet kan forårsage lymfopeni, dog ikke med en enkelt dosis).

ingen diagnose multipel sklerose eller psoriasis ingen diagnose af gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Chrohns sygdom osv.) ingen samtidig brug af dimethylfumarat ingen tegn på overfølsomhed over for diroximelfumarat, dimethylfumarat eller over for nogen af ​​hjælpestofferne i VUMERITY.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Crossover opgave
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Kontrol: Vumerity-indtag, derefter Placebo
Deltagerne vil modtage en enkelt dosis VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg). Efter en minimumsperiode på 7 dage vil de derefter modtage en enkelt dosis placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg).
Medicin: Vumerity
diroximal fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navne:
  • diroximalt fumarat
Andet: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Placebo komparator: Kontrol: Placeboindtag, derefter Vumerity
Deltagerne vil modtage en enkelt dosis placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg). Efter en minimumsperiode på 7 dage vil de derefter modtage en enkelt dosis VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg).
Medicin: Vumerity
diroximal fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navne:
  • diroximalt fumarat
Andet: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Eksperimentel: PAD: Vumerity-indtag, derefter placebo
Deltagere med perifer arteriesygdom (PAD) vil modtage en enkelt dosis VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg). Efter en minimumsperiode på 7 dage vil de derefter modtage en enkelt dosis placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg).
Medicin: Vumerity
diroximal fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navne:
  • diroximalt fumarat
Andet: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Placebo komparator: PAD: Placeboindtag, derefter Vumerity
Deltagere med perifer arteriesygdom (PAD) vil modtage en enkelt dosis placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg). Efter en minimumsperiode på 7 dage vil de derefter modtage en enkelt dosis VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg).
Medicin: Vumerity
diroximal fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navne:
  • diroximalt fumarat
Andet: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Makrovaskulær endotelfunktion
Tidsramme: Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Makrovaskulær endotelfunktion måles ikke-invasivt ved hjælp af den flow-medierede dilation (FMD) -teknik i brachial- og popliteal arterier ved hjælp af en Doppler-ultralyd. Disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det første besøg, og disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det andet besøg.
Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Oxygenoverførsel og anvendelse
Tidsramme: Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Oxygenoverførsel og anvendelse måles som den næsten infrarøde spektroskopi (NIRS) reoxygenation i den mediale gastrocnemius efter en arteriel okklusion. Disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det første besøg, og disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det andet besøg.
Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Femoral og popliteal arterieblodstrøm
Tidsramme: Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Femoral og popliteal arterieblodstrøm måles i begge ben ved hjælp af Doppler -ultralyd. Disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det første besøg, og disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det andet besøg.
Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Gåkapacitet
Tidsramme: Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Fysisk gåkapacitet måles under Gardner -løbebåndsprotokollen. Deltagerne går på en løbebånd med 2,0 miles i timen (mph). Karakteren begyndte på nul og øges med to procent hvert andet minut. Deltagerne kan ikke gå mindst 2,0 km / h begynder at gå på 0,5 km / h, og deres hastighed øges med 0,50 km / h hvert andet minut, indtil deltageren når 2,0 km / h. Efter at have nået 2,0 mph øges løbebåndskvaliteten med to procent hvert andet minut. Deltagerne bliver bedt om at fortsætte med at gå uden at stoppe, indtil de ikke kan fortsætte på grund af bensymptomer, udmattelse eller andre symptomer. Disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det første besøg, og disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det andet besøg.
Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Cirkulerende blodmarkører af oxidativ stress og antioxidanter
Tidsramme: Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.
Deltagerne vil have blod trukket fra en antecubital vene for at måle markører for redoxbalance (oxidanter og antioxidanter). Disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det første besøg, og disse foranstaltninger vil blive udført før og efter vumitet eller placebo ved det andet besøg.
Dag 1: Før og efter intervention. Dag 7: Før og efter intervention.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Nebraska

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

14. november 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. august 2026

Studieafslutning (Anslået)

1. august 2026

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

5. marts 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. marts 2024

Først opslået (Faktiske)

20. marts 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

3. oktober 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

29. september 2025

Sidst verificeret

1. marts 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 0419-23-FB

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Perifer arteriel sygdom

Kliniske forsøg med Vumerity

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Cyprus

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner