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Impacto da ativação do Nrf2 na função macrovascular, microvascular e das pernas e na capacidade de caminhada na doença arterial periférica

18 de março de 2024 atualizado por: University of Nebraska

Impacto da ativação do Nrf2 na função macrovascular, função microvascular, função das pernas e capacidade de caminhada em pacientes com doença arterial periférica

Objetivo: A doença arterial periférica (DAP) está associada ao estresse oxidativo elevado, e o estresse oxidativo tem sido implicado como a causa da redução da reatividade endotelial em indivíduos com DAP. A função endotelial é importante porque o endotélio contribui para a dilatação das artérias durante o exercício, implicando assim a função endotelial prejudicada como um mecanismo que contribui para a isquemia exacerbada induzida pelo exercício. Portanto, o objetivo deste estudo é testar a hipótese de que a ingestão exógena aguda de fumarato de diroximel (Vumerity) melhorará a capacidade antioxidante, reduzindo assim o estresse oxidativo e melhorando a função vascular e a capacidade de caminhada em pessoas com DAP. Elegibilidade: Indivíduos com DAP serão considerados elegíveis para este estudo se 1) tiverem entre 50 e 75 anos de idade e estiverem na pós-menopausa, 2) tiverem um histórico positivo de claudicação limitante ao exercício (Fontaine II ou III), 3) não tiverem deficiências renais , 4) não têm DAP em estágio IV de Fontaine e 5) não estão grávidas ou amamentando. Os controles de mesma idade serão considerados elegíveis para este estudo se 1) tiverem entre 50 e 75 anos de idade e estiverem na pós-menopausa, 2) tiverem um ITB superior a 0,9 (sem DAP), 3) não tiverem doenças ou lesões que limitem o exercício, 4 ) não têm problemas renais e 5) não estão grávidas ou amamentando. Intervenção e avaliação: Durante este estudo, os participantes receberão fumarato de diroximel ou um placebo, e os efeitos agudos do fumarato de diroximel na função vascular e na capacidade de caminhada serão avaliados. A função vascular e a capacidade de caminhada serão avaliadas com dilatação mediada por fluxo, rigidez arterial, teste de inclinação da cabeça para cima, biomarcadores sanguíneos, espectroscopia de infravermelho próximo e teste em esteira. Acompanhamento: Haverá uma consulta de acompanhamento para avaliar exames de sangue após fumarato de diroximel.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A doença arterial periférica (DAP), que afeta cerca de 200 milhões de indivíduos em todo o mundo, é caracterizada pelo desenvolvimento de placas ateroscleróticas nas artérias condutoras das costas e das pernas e leva a dores musculares isquêmicas que limitam o exercício, úlceras de tecidos moles, gangrena, e, finalmente, amputação. A fisiopatologia da DAP é multifacetada e inclui disfunção macrovascular, disfunção microvascular e miopatia muscular. Uma hipótese popular para o dano tecidual que ocorre após a estenose da artéria condutiva é a hipótese de isquemia-reperfusão. Sob esta hipótese, períodos intermitentes de isquemia e hipóxia, seguidos de rápida reperfusão de oxigênio, levam à produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ERO) nos tecidos isquêmicos, e as elevações intermitentes de ERO podem exacerbar a degradação da função mitocondrial. Os danos às mitocôndrias podem então levar a uma maior produção de ERO, criando assim um ciclo vicioso de danos por estresse oxidativo e subsequentes danos aos músculos e vasos sanguíneos distais a uma estenose. Em alinhamento com esta hipótese, foi demonstrado que aqueles com DAP apresentam comprometimento da função dos vasos sanguíneos, demonstrado pela baixa reatividade endotelial. Além disso, parece que a redução da reatividade vascular naqueles com DAP pode ser parcialmente causada pela produção elevada de ERO, uma vez que a introdução de antioxidantes direcionados às mitocôndrias e nitratos livres pode melhorar a reatividade vascular naqueles com DAP. A reatividade endotelial reduzida pode ter efeitos deletérios para aqueles com DAP durante a caminhada, uma vez que o endotélio dilata as artérias quando o cisalhamento aumenta no início do exercício, destacando assim um mecanismo potencial que pode exacerbar a isquemia induzida pelo exercício. Curiosamente, as melhorias na reatividade vascular mediadas por antioxidantes derivados mitocondriais e nitratos livres são acompanhadas por melhorias no desempenho da caminhada. Isto destaca a importância potencial do manejo de EROs no tratamento de pessoas com DAP e pode indicar um alvo farmacológico eficaz para melhorar a saúde vascular e a capacidade funcional em pessoas com DAP.

Um alvo farmacológico potencialmente eficaz para o controle do estresse oxidativo em pessoas com DAP pode ser o complexo fator 2 relacionado ao fator nuclear eritróide 2 (Nrf2) -proteína 1 associada à ECH semelhante a Kelch (Keap1), porque o NRF2 está diretamente envolvido na resposta celular a estresse oxidativo. Keap1 promove a ubiquitinação e destruição de NRF2 intracelular, o que mantém a concentração de NRF2 baixa no citosol em condições normais. No entanto, moléculas que reagem com Keap1, como espécies reativas de oxigênio, impedem a capacidade de Keap1 de impedir o acúmulo de NRF2. Quando o NRF2 se acumula, ele é translocado para o núcleo celular e atua como fator de transcrição para diversos antioxidantes celulares, que se ligam a moléculas que causam estresse oxidativo, reduzindo assim o dano oxidativo celular. Portanto, substâncias que têm como alvo o complexo Keap1-NRF2 podem ser úteis para reduzir o estresse oxidativo em pessoas com DAP.

É digno de nota que o fumarato de diroximel é um composto que interage diretamente com o complexo Keap1-NRF2 por seu derivado fumarato de monometila, e o fumarato de diroximel demonstrou reduzir a inflamação por meio desse mecanismo em pessoas com esclerose múltipla. Portanto, os investigadores postulam que o fumarato de diroximel pode aumentar a capacidade antioxidante em pessoas com DAP através do mecanismo NRF2, o que pode levar à melhora da função endotelial e da capacidade de locomoção. No entanto, atualmente não existem estudos que tenham investigado os efeitos da ingestão aguda de fumarato de diroximel na função vascular e na capacidade de locomoção em indivíduos com DAP. Portanto, os investigadores propõem testar a hipótese de que a ingestão exógena aguda de fumarato de diroximel irá melhorar a função micro e macrovascular, função mitocondrial do músculo esquelético das pernas e capacidade de caminhada em participantes com DAP.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

20

Estágio

  • Fase inicial 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Descrição

Critério de inclusão:

No início do estudo, os indivíduos com doença arterial periférica (DAP) devem:

  1. ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito
  2. ter entre 50 e 75 anos
  3. ser diagnosticado como Fontaine estágio II-III
  4. as mulheres devem estar na pós-menopausa (cessação da menstruação por> 24 meses)
  5. demonstrar uma história de claudicação induzida por exercício
  6. não deve ter úlceras, gangrena ou necrose do pé (estágio Fontaine IV PAD)
  7. exames de sangue e histórico médico demonstrando: função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina sérica >> 60 mL/min), função hepática normal (alanina transaminase 0-35 UI/L, fosfatase alcalina 30-120 UI/L, bilirrubina total 2-17 micromoles/L), hemograma completo indicando: glóbulos vermelhos (Homens: 4-6 trilhões de células/L, Mulheres: 4-5 trilhões de células/L), hemoglobina (Homens: 13-17 g/dL, Mulheres : 12-15 g/dL), hematócrito (homens: 38-49%, mulheres: 34-45%), contagem de glóbulos brancos (homens e mulheres: 3-10 bilhões de células/L) e contagem de plaquetas (homens: 135-320 bilhões/L, Mulheres: 160-380 bilhões/L) e contagem normal de linfócitos (1-4,8 bilhões de linfócitos/L) (este é o parâmetro mais importante, pois o medicamento pode causar linfopenia, embora não com uma dose única ).

nenhum diagnóstico de esclerose múltipla ou psoríase nenhum diagnóstico de distúrbios gastrointestinais (por exemplo, SII moderada, doença de Crohn, etc.) nenhum uso concomitante de fumarato de dimetila nenhuma indicação de hipersensibilidade ao fumarato de diroximel, fumarato de dimetila ou a qualquer um dos excipientes de VUMERITY.

No início do estudo, os sujeitos de controle de mesma idade devem:

  1. ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito
  2. ter entre 50 e 75 anos
  3. não têm evidência de doença oclusiva periférica (índice tornozelo-braquial > 0,90)
  4. as mulheres devem estar na pós-menopausa (cessação da menstruação por> 24 meses)
  5. exames de sangue e histórico médico demonstrando: função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina sérica >> 60 mL/min), função hepática normal (alanina transaminase 0-35 UI/L, fosfatase alcalina 30-120 UI/L, bilirrubina total 2-17 micromoles/L), hemograma completo indicando: glóbulos vermelhos (Homens: 4-6 trilhões de células/L, Mulheres: 4-5 trilhões de células/L), hemoglobina (Homens: 13-17 g/dL, Mulheres : 12-15 g/dL), hematócrito (homens: 38-49%, mulheres: 34-45%), contagem de glóbulos brancos (homens e mulheres: 3-10 bilhões de células/L) e contagem de plaquetas (homens: 135-320 bilhões/L, Mulheres: 160-380 bilhões/L) e contagem normal de linfócitos (1-4,8 bilhões de linfócitos/L) (este é o parâmetro mais importante, pois o medicamento pode causar linfopenia, embora não com uma dose única ).

nenhum diagnóstico de esclerose múltipla ou psoríase nenhum diagnóstico de distúrbios gastrointestinais (por exemplo, SII moderada, doença de Crohn, etc.) nenhum uso concomitante de fumarato de dimetila nenhuma indicação de hipersensibilidade ao fumarato de diroximel, fumarato de dimetila ou a qualquer um dos excipientes de VUMERITY.

Critério de exclusão:

Sujeitos potenciais com PAD serão considerados inelegíveis se:

  1. tem dor em repouso e/ou perda de tecido devido à DAP (DAP estágio IV de Fontaine)
  2. tem um evento isquêmico agudo nos membros inferiores secundário a doença tromboembólica ou trauma agudo
  3. têm capacidade limitada de caminhada devido a outras condições além do PAD
  4. não fizeram exame físico para avaliar limitações de exercício no último ano.
  5. estão grávidas ou amamentando
  6. exames de sangue e histórico médico NÃO demonstrando: função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina sérica >> 60 mL/min), função hepática normal (alanina transaminase 0-35 UI/L, fosfatase alcalina 30-120 UI/L, total bilirrubina 2-17 micromoles/L), hemograma completo indicando: glóbulos vermelhos (Homens: 4-6 trilhões de células/L, Mulheres: 4-5 trilhões de células/L), hemoglobina (Homens: 13-17 g/dL, Mulheres: 12-15 g/dL), hematócrito (homens: 38-49%, mulheres: 34-45%), contagem de glóbulos brancos (homens e mulheres: 3-10 bilhões de células/L) e contagem de plaquetas (homens : 135-320 bilhões/L, Mulheres: 160-380 bilhões/L) e contagem normal de linfócitos (1-4,8 bilhões de linfócitos/L) (este é o parâmetro mais importante, pois o medicamento pode causar linfopenia, embora não com um único dose).

nenhum diagnóstico de esclerose múltipla ou psoríase nenhum diagnóstico de distúrbios gastrointestinais (por exemplo, SII moderada, doença de Chrohns, etc.) nenhum uso concomitante de fumarato de dimetila nenhuma indicação de hipersensibilidade ao fumarato de diroximel, fumarato de dimetila ou a qualquer um dos excipientes de VUMERITY.

Potenciais sujeitos de controle de mesma idade serão considerados inelegíveis se:

  1. ter um diagnóstico positivo de DAP
  2. ter quaisquer limitações de exercício, conforme determinado por um médico em seu último exame físico (até 1 ano antes do estudo)
  3. não fizeram exame físico para avaliar limitações de exercício no último ano.
  4. têm capacidade de locomoção limitada devido a lesões musculoesqueléticas
  5. estão grávidas ou amamentando
  6. exames de sangue e histórico médico NÃO demonstrando: função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina sérica >> 60 mL/min), função hepática normal (alanina transaminase 0-35 UI/L, fosfatase alcalina 30-120 UI/L, total bilirrubina 2-17 micromoles/L), hemograma completo indicando: glóbulos vermelhos (Homens: 4-6 trilhões de células/L, Mulheres: 4-5 trilhões de células/L), hemoglobina (Homens: 13-17 g/dL, Mulheres: 12-15 g/dL), hematócrito (homens: 38-49%, mulheres: 34-45%), contagem de glóbulos brancos (homens e mulheres: 3-10 bilhões de células/L) e contagem de plaquetas (homens : 135-320 bilhões/L, Mulheres: 160-380 bilhões/L) e contagem normal de linfócitos (1-4,8 bilhões de linfócitos/L) (este é o parâmetro mais importante, pois o medicamento pode causar linfopenia, embora não com um único dose).

nenhum diagnóstico de esclerose múltipla ou psoríase nenhum diagnóstico de distúrbios gastrointestinais (por exemplo, SII moderada, doença de Chrohns, etc.) nenhum uso concomitante de fumarato de dimetila nenhuma indicação de hipersensibilidade ao fumarato de diroximel, fumarato de dimetila ou a qualquer um dos excipientes de VUMERITY.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Controle: ingestão de Vumeridade, depois Placebo
Os participantes receberão uma dose única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462mg). Após um período mínimo de 7 dias, eles receberão uma dose única do placebo (celulose microcristalina, 462 mg).
Medicamento: Vumeridade
fumarato de diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Outros nomes:
  • fumarato diroximal
Outro: Placebo
Celulose microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Comparador de Placebo: Controle: ingestão de placebo, depois Vumerity
Os participantes receberão uma dose única de placebo (celulose microcristalina, 462 mg). Após um período mínimo de 7 dias, eles receberão uma dose única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462mg).
Medicamento: Vumeridade
fumarato de diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Outros nomes:
  • fumarato diroximal
Outro: Placebo
Celulose microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Experimental: PAD: Ingestão de Vumeridade, depois Placebo
Os participantes com doença arterial periférica (DAP) receberão uma dose única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462 mg). Após um período mínimo de 7 dias, eles receberão uma dose única do placebo (celulose microcristalina, 462 mg).
Medicamento: Vumeridade
fumarato de diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Outros nomes:
  • fumarato diroximal
Outro: Placebo
Celulose microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Comparador de Placebo: PAD: ingestão de placebo, depois Vumerity
Os participantes com doença arterial periférica (DAP) receberão uma dose única de placebo (celulose microcristalina, 462 mg). Após um período mínimo de 7 dias, eles receberão uma dose única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462mg).
Medicamento: Vumeridade
fumarato de diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Outros nomes:
  • fumarato diroximal
Outro: Placebo
Celulose microcristalina 462 mg (2 cápsulas)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Função endotelial macrovascular
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
A função endotelial macrovascular será medida de forma não invasiva usando a técnica de dilatação mediada por fluxo (FMD) nas artérias braquial e poplítea usando ultrassom Doppler. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Transferência e utilização de oxigênio
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
A transferência e utilização de oxigênio serão medidas como a taxa de reoxigenação por espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) no gastrocnêmio medial após uma oclusão arterial. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Fluxo sanguíneo da artéria femoral e poplítea
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
O fluxo sanguíneo da artéria femoral e poplítea será medido em ambas as pernas por meio de ultrassom Doppler. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Capacidade de caminhada
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
A capacidade de caminhada física será medida durante o protocolo de esteira Gardner. Os participantes caminharão em uma esteira a 2,0 milhas por hora (mph). A nota começará em zero e será aumentada em dois por cento a cada dois minutos. Os participantes incapazes de caminhar pelo menos 2,0 mph começam a caminhar a 0,5 mph e sua velocidade aumenta 0,50 mph a cada dois minutos até que o participante atinja 2,0 mph. Depois de atingir 2,0 mph, a inclinação da esteira aumenta em dois por cento a cada dois minutos. Os participantes são solicitados a continuar caminhando sem parar até que não possam continuar devido a sintomas nas pernas, exaustão ou outros sintomas. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Atividade Nervosa Autônoma
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
A função do sistema nervoso autônomo será medida de forma não invasiva usando a variabilidade da frequência cardíaca por meio do teste de inclinação da cabeça para cima. Os dados brutos do intervalo RR serão convertidos para o domínio da frequência do tempo com a transformada wavelet nos intervalos de frequência 0,04-0,15 Hz (baixa frequência, (LF)) e 0,15-0,4 Hz (alta frequência, HF). As unidades para ambos serão expressas como ms^2. A medida do resultado final será a proporção de LF/HF, que é uma proporção sem unidade para indicar a função do sistema nervoso simpático para parassimpático. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Rigidez Arterial
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
A rigidez arterial periférica e central será avaliada de forma não invasiva usando a velocidade da onda de pulso por meio da técnica de tonometria de aplanação. Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Marcadores sanguíneos circulantes de estresse oxidativo e antioxidantes
Prazo: Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.
Os participantes terão sangue coletado de uma veia antecubital para medir marcadores de equilíbrio redox (oxidantes e antioxidantes). Essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na primeira visita, e essas medidas serão realizadas antes e depois da vumeridade ou placebo na segunda visita.
Dia 1: antes e depois da intervenção. Dia 7: antes e depois da intervenção.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Nebraska

Investigadores

  • Investigador principal: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

1 de agosto de 2024

Conclusão Primária (Estimado)

1 de agosto de 2025

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de agosto de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de março de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de março de 2024

Primeira postagem (Real)

20 de março de 2024

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

20 de março de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

18 de março de 2024

Última verificação

1 de março de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 0419-23-FB

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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