Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekten av Nrf2-aktivering på makrovaskulär, mikrovaskulär och benfunktion och gångkapacitet vid perifer artärsjukdom

19 juni 2026 uppdaterad av: University of Nebraska

Effekten av Nrf2-aktivering på makrovaskulär funktion, mikrovaskulär funktion, benfunktion och gångkapacitet hos patienter med perifer artärsjukdom

Syfte: Perifer artärsjukdom (PAD) är associerad med förhöjd oxidativ stress, och oxidativ stress har varit inblandad som orsaken till minskad endotelreaktivitet hos individer med PAD. Endotelfunktionen är viktig eftersom endotelet bidrar till utvidgningen av artärerna under träning, vilket innebär försämrad endotelfunktion som en mekanism som bidrar till förvärrad träningsinducerad ischemi. Därför är syftet med denna studie att testa hypotesen att akut exogent intag av diroximelfumarat (Vumerity) kommer att förbättra antioxidantkapaciteten och därigenom minska oxidativ stress och förbättra vaskulär funktion och gångkapacitet hos de med PAD. Behörighet: Individer med PAD kommer att anses vara kvalificerade för denna studie om de 1) är 50-75 år gamla och postmenopausala, 2) har en positiv historia av ansträngningsbegränsande claudicatio (Fontaine II eller III), 3) inte har nedsatt njurfunktion. , 4) inte har Fontaine stadium IV PAD och 5) är för närvarande inte gravida eller ammar. Åldersmatchade kontroller kommer att anses vara kvalificerade för denna studie om de 1) är 50-75 år gamla och postmenopausala, 2) har en ABI större än 0,9 (ingen PAD), 3) inte har träningsbegränsande sjukdomar eller skador, 4 ) inte har nedsatt njurfunktion och 5) inte för närvarande är gravid eller ammar. Intervention och utvärdering: Under denna studie kommer deltagarna att administreras diroximelfumarat eller placebo, och de akuta effekterna av diroximelfumarat på vaskulär funktion och gångkapacitet kommer att bedömas. Vaskulär funktion och gångkapacitet kommer att bedömas med flödesmedierad dilatation, artärstelhet, head-up tilttest, blodbiomarkörer, nära-infraröd spektroskopi och ett löpbandstest. Uppföljning: Det kommer att göras ett uppföljningsbesök för att utvärdera blodarbetet efter diroximelfumarat.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Perifer artärsjukdom (PAD), som drabbar uppskattningsvis 200 miljoner individer världen över, kännetecknas av utvecklingen av aterosklerotiska plack i ledningsartärerna i rygg och ben, och leder till träningsbegränsande ischemisk muskelsmärta, mjukdelssår, kallbrand, och slutligen amputation. Patofysiologin för PAD är mångfacetterad och inkluderar makrovaskulär dysfunktion, mikrovaskulär dysfunktion och muskelmyopati. En populär hypotes för vävnadsskadan som uppstår efter ledningsartärstenos är ischemi-reperfusionshypotesen. Enligt denna hypotes leder intermittenta perioder av ischemi och hypoxi, följt av snabb syrereperfusion, till slut till produktionen av överdriven reaktiva syrearter (ROS) i de ischemiska vävnaderna, och de intermittenta förhöjningarna av ROS kan förvärra nedbrytningen av mitokondriell funktion. Skador på mitokondrier kan då leda till större ROS-produktion, vilket skapar en ond cirkel av oxidativ stressskada och efterföljande skador på muskler och blodkärl distalt om en stenos. I linje med denna hypotes har det visats att de med PAD har nedsatt blodkärlsfunktion, vilket påvisas av låg endotelreaktivitet. Dessutom verkar det som om den minskade vaskulära reaktiviteten hos de med PAD delvis kan orsakas av förhöjd ROS-produktion, eftersom introduktionen av mitokondriella riktade antioxidanter och fria nitrater kan förbättra den vaskulära reaktiviteten hos dem med PAD. Minskad endotelreaktivitet kan ha skadliga effekter för dem med PAD under gång, eftersom endotelet vidgar artärerna när skjuvningen ökar i början av träningen, och därigenom framhäver en potentiell mekanism som kan förvärra träningsinducerad ischemi. Intressant nog är förbättringar i vaskulär reaktivitet förmedlad av mitokondriehärledda antioxidanter och fria nitrater parallellt med förbättringar i gångprestanda. Detta belyser den potentiella betydelsen av ROS-hantering vid behandling av personer med PAD och kan indikera ett effektivt farmakologiskt mål för att förbättra vaskulär hälsa och funktionell kapacitet hos dem med PAD.

Ett potentiellt effektivt farmakologiskt mål för hantering av oxidativ stress hos personer med PAD kan vara den nukleära faktorn erytroid 2-relaterade faktor 2 (Nrf2)-Kelch-liknande ECH-associerat protein 1 (Keap1) komplex eftersom NRF2 är direkt involverad i det cellulära svaret på oxidativ stress. Keap1 främjar ubiquitination och förstörelse av intracellulär NRF2, vilket håller koncentrationen av NRF2 låg i cytosolen under normala förhållanden. Molekyler som reagerar med Keap1, såsom reaktiva syrearter, hindrar dock Keap1s förmåga att förhindra NRF2 från att ackumuleras. När NRF2 ackumuleras, translokeras det till cellkärnan och fungerar som en transkriptionsfaktor för flera cellulära antioxidanter, som binder till molekyler som orsakar oxidativ stress och därigenom minskar cellulär oxidativ skada. Därför kan ämnen som riktar sig mot Keap1-NRF2-komplexet vara användbara för att minska oxidativ stress hos personer med PAD.

Att notera är diroximelfumarat en förening som direkt interagerar med Keap1-NRF2-komplexet genom dess derivat av monometylfumarat, och diroximelfumarat har visat sig minska inflammation via denna mekanism hos de med multipel skleros. Därför postulerar utredarna att diroximelfumarat kan öka antioxidantkapaciteten hos de med PAD via NRF2-mekanismen, vilket kan leda till förbättrad endotelfunktion och gångkapacitet. Det finns dock för närvarande inga studier som har undersökt effekterna av akut diroximelfumarat intag på kärlfunktion och gångkapacitet hos individer med PAD. Därför föreslår utredarna att testa hypotesen att akut exogent intag av diroximelfumarat kommer att förbättra mikro- och makrovaskulär funktion, benskelettmuskelmitokondriell funktion och gångkapacitet hos deltagare med PAD.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

20

Fas

  • Tidig fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Förenta staterna, 68182
        • Rekrytering
        • University of Nebraska - Omaha
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Vid inträde i studien måste patienter med perifer artärsjukdom (PAD):

  1. kunna lämna skriftligt informerat samtycke
  2. vara mellan 50-75 år
  3. diagnostiseras som Fontaine stadium II-III
  4. kvinnor måste vara postmenopausala (menstruationsavbrott i > 24 månader)
  5. visa en historia av ansträngningsutlöst claudicatio
  6. får inte ha sår, kallbrand eller nekros i foten (Fontaine stage IV PAD)
  7. blodarbete och medicinsk historia som visar: normal njurfunktion (serumkreatinin-uppskattad glomerulär filtrationshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminas 0-35 IE/L, alkaliskt fosfatas 30-120 IE/L, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullständigt blodvärde som indikerar: röda blodkroppar (män: 4-6 biljoner celler/l, honor: 4-5 biljoner celler/l), hemoglobin (män: 13-17 g/dL, kvinnor : 12–15 g/dL), hematokrit (män: 38–49 %, kvinnor: 34–45 %), antal vita blodkroppar (män och kvinnor: 3–10 miljarder celler/l) och antal blodplättar (män: 135-320 miljarder/L, Kvinnor: 160-380 miljarder/L), och normalt lymfocytantal (1-4,8 miljarder lymfocyter/L) (detta är den viktigaste parametern eftersom läkemedlet kan orsaka lymfopeni, om än inte med en enstaka dos ).

ingen diagnos av multipel skleros eller psoriasis ingen diagnos av gastrointestinala störningar (t.ex. måttlig IBS, Crohns sjukdom etc.) ingen samtidig användning av dimetylfumarat ingen indikation på överkänslighet mot diroximelfumarat, dimetylfumarat eller mot något av hjälpämnena i VUMERITY.

Vid inträdet i studien måste åldersmatchade kontrollpersoner:

  1. kunna lämna skriftligt informerat samtycke
  2. vara mellan 50-75 år
  3. har inga tecken på perifer ocklusiv sjukdom (ankel-armindex > 0,90)
  4. kvinnor måste vara postmenopausala (menstruationsavbrott i > 24 månader)
  5. blodarbete och medicinsk historia som visar: normal njurfunktion (serumkreatinin-uppskattad glomerulär filtrationshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminas 0-35 IE/L, alkaliskt fosfatas 30-120 IE/L, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullständigt blodvärde som indikerar: röda blodkroppar (män: 4-6 biljoner celler/l, honor: 4-5 biljoner celler/l), hemoglobin (män: 13-17 g/dL, kvinnor : 12–15 g/dL), hematokrit (män: 38–49 %, kvinnor: 34–45 %), antal vita blodkroppar (män och kvinnor: 3–10 miljarder celler/l) och antal blodplättar (män: 135-320 miljarder/L, Kvinnor: 160-380 miljarder/L), och normalt lymfocytantal (1-4,8 miljarder lymfocyter/L) (detta är den viktigaste parametern eftersom läkemedlet kan orsaka lymfopeni, om än inte med en enstaka dos ).

ingen diagnos av multipel skleros eller psoriasis ingen diagnos av gastrointestinala störningar (t.ex. måttlig IBS, Crohns sjukdom etc.) ingen samtidig användning av dimetylfumarat ingen indikation på överkänslighet mot diroximelfumarat, dimetylfumarat eller mot något av hjälpämnena i VUMERITY.

Exklusions kriterier:

Potentiella ämnen med PAD kommer att bedömas som icke behöriga om de:

  1. har smärta i vila och/eller vävnadsförlust på grund av PAD (Fontaine stage IV PAD)
  2. har en akut ischemisk händelse i nedre extremiteter sekundärt till tromboembolisk sjukdom eller akut trauma
  3. har begränsad gångkapacitet på grund av andra förhållanden än PAD
  4. har inte haft en fysisk undersökning för att bedöma träningsbegränsningar under det senaste året.
  5. är för närvarande gravid eller ammar
  6. blodarbete och medicinsk historia som INTE visar: normal njurfunktion (serumkreatinin-uppskattad glomerulär filtrationshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminas 0-35 IE/L, alkaliskt fosfatas 30-120 IE/L, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullständigt blodvärde som indikerar: röda blodkroppar (män: 4-6 biljoner celler/l, kvinnor: 4-5 biljoner celler/l), hemoglobin (män: 13-17 g/dL, Honor: 12-15 g/dL), hematokrit (män: 38-49%, kvinnor: 34-45%), antal vita blodkroppar (män och kvinnor: 3-10 miljarder celler/l) och antal blodplättar (män) : 135-320 miljarder/L, Kvinnor: 160-380 miljarder/L), och normalt lymfocytantal (1-4,8 miljarder lymfocyter/L) (detta är den viktigaste parametern eftersom läkemedlet kan orsaka lymfopeni, om än inte med en enda dos).

ingen diagnos av multipel skleros eller psoriasis ingen diagnos av gastrointestinala störningar (t.ex. måttlig IBS, Chrohns sjukdom etc.) ingen samtidig användning av dimetylfumarat ingen indikation på överkänslighet mot diroximelfumarat, dimetylfumarat eller mot något av hjälpämnena i VUMERITY.

Potentiella åldersmatchade kontrollpersoner kommer att bedömas som otillåtna om de:

  1. har en positiv diagnos av PAD
  2. har några träningsbegränsningar som fastställts av en läkare vid sin senaste fysiska undersökning (vid eller före 1 år före studien)
  3. har inte haft en fysisk undersökning för att bedöma träningsbegränsningar under det senaste året.
  4. har begränsad gångkapacitet från muskel- och skelettskada
  5. är för närvarande gravid eller ammar
  6. blodarbete och medicinsk historia som INTE visar: normal njurfunktion (serumkreatinin-uppskattad glomerulär filtrationshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunktion (alanintransaminas 0-35 IE/L, alkaliskt fosfatas 30-120 IE/L, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullständigt blodvärde som indikerar: röda blodkroppar (män: 4-6 biljoner celler/l, kvinnor: 4-5 biljoner celler/l), hemoglobin (män: 13-17 g/dL, Honor: 12-15 g/dL), hematokrit (män: 38-49%, kvinnor: 34-45%), antal vita blodkroppar (män och kvinnor: 3-10 miljarder celler/l) och antal blodplättar (män) : 135-320 miljarder/L, Kvinnor: 160-380 miljarder/L), och normalt lymfocytantal (1-4,8 miljarder lymfocyter/L) (detta är den viktigaste parametern eftersom läkemedlet kan orsaka lymfopeni, om än inte med en enda dos).

ingen diagnos av multipel skleros eller psoriasis ingen diagnos av gastrointestinala störningar (t.ex. måttlig IBS, Chrohns sjukdom etc.) ingen samtidig användning av dimetylfumarat ingen indikation på överkänslighet mot diroximelfumarat, dimetylfumarat eller mot något av hjälpämnena i VUMERITY.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Dubbel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kontroll: Vumerity intag, sedan Placebo
Deltagarna kommer att få en engångsdos av VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg). Efter en period på minst 7 dagar får de en engångsdos av placebo (mikrokristallin cellulosa, 462 mg).
Läkemedel: Vumerity
diroximalfumarat 462 mg (2 kapslar)
Andra namn:
  • diroximalt fumarat
Övrig: Placebo
Mikrokristallin cellulosa 462 mg (2 kapslar)
Placebo-jämförare: Kontroll: Placebointag, sedan Vumerity
Deltagarna kommer att få en enda dos placebo (mikrokristallin cellulosa, 462 mg). Efter en period på minst 7 dagar kommer de att få en engångsdos av VUMERITY (diroximalfumarat, 462 mg).
Läkemedel: Vumerity
diroximalfumarat 462 mg (2 kapslar)
Andra namn:
  • diroximalt fumarat
Övrig: Placebo
Mikrokristallin cellulosa 462 mg (2 kapslar)
Experimentell: PAD: Vumerity intag, sedan Placebo
Deltagare med perifer artärsjukdom (PAD) kommer att få en engångsdos av VUMERITY (diroximalt fumarat, 462 mg). Efter en period på minst 7 dagar får de en engångsdos av placebo (mikrokristallin cellulosa, 462 mg).
Läkemedel: Vumerity
diroximalfumarat 462 mg (2 kapslar)
Andra namn:
  • diroximalt fumarat
Övrig: Placebo
Mikrokristallin cellulosa 462 mg (2 kapslar)
Placebo-jämförare: PAD: Placebointag, sedan Vumerity
Deltagare med perifer artärsjukdom (PAD) kommer att få en enda dos placebo (mikrokristallin cellulosa, 462 mg). Efter en period på minst 7 dagar kommer de att få en engångsdos av VUMERITY (diroximalfumarat, 462 mg).
Läkemedel: Vumerity
diroximalfumarat 462 mg (2 kapslar)
Andra namn:
  • diroximalt fumarat
Övrig: Placebo
Mikrokristallin cellulosa 462 mg (2 kapslar)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Makrovaskulär endotelfunktion
Tidsram: Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Makrovaskulär endotelfunktion kommer att mätas icke-invasivt med användning av den flödesmedierade dilateringstekniken (FMD) i brachial- och popliteal artärerna med användning av en Doppler-ultraljud. Dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det första besöket, och dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det andra besöket.
Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Syreöverföring och användning
Tidsram: Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Syreöverföring och användning kommer att mätas som den nästan infraröda spektroskopi (NIRS) reoxygeneringshastigheten i den mediala gastrocnemius efter en arteriell ocklusion. Dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det första besöket, och dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det andra besöket.
Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Femoral och popliteal artär blodflöde
Tidsram: Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Femoral och popliteal artärblodflöde kommer att mätas i båda benen med Doppler -ultraljud. Dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det första besöket, och dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det andra besöket.
Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Gångförmåga
Tidsram: Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Fysisk gångkapacitet kommer att mätas under Gardner löpbandsprotokollet. Deltagarna kommer att gå på ett löpband med 2,0 miles per timme (mph). Betyget kommer att påbörjas på noll och kommer att ökas med två procent varannan minut. Deltagare som inte kan gå minst 2,0 mph börjar gå med 0,5 mph och deras hastighet ökas med 0,50 mph varannan minut tills deltagaren når 2,0 mph. Efter att ha nått 2,0 km / h ökas löpbandet med två procent varannan minut. Deltagarna uppmanas att fortsätta gå utan att stoppa tills de inte kan fortsätta på grund av bensymtom, utmattning eller andra symtom. Dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det första besöket, och dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det andra besöket.
Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Cirkulerande blodmarkörer för oxidativ stress och antioxidanter
Tidsram: Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.
Deltagarna kommer att ha blod som dras från en antekubital ven för att mäta markörer med redoxbalans (oxidanter och antioxidanter). Dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det första besöket, och dessa åtgärder kommer att utföras före och efter vikthet eller placebo vid det andra besöket.
Dag 1: Före och efter intervention. Dag 7: Före och efter intervention.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Nebraska

Utredare

  • Huvudutredare: Gwenael Layec, PhD, University of Nebraska

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

14 november 2024

Primärt slutförande (Beräknad)

1 december 2026

Avslutad studie (Beräknad)

1 december 2026

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 mars 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

18 mars 2024

Första postat (Faktisk)

20 mars 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

24 juni 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

19 juni 2026

Senast verifierad

1 juni 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 0419-23-FB

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera