Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Virkningen av Nrf2-aktivering på makrovaskulær, mikrovaskulær og benfunksjon og gangkapasitet ved perifer arteriesykdom

19. juni 2026 oppdatert av: University of Nebraska

Virkning av Nrf2-aktivering på makrovaskulær funksjon, mikrovaskulær funksjon, benfunksjon og gangkapasitet hos pasienter med perifer arteriesykdom

Formål: Perifer arteriesykdom (PAD) er assosiert med forhøyet oksidativt stress, og oksidativt stress har vært implisert som årsaken til redusert endotelreaktivitet hos individer med PAD. Endotelfunksjon er viktig fordi endotelet bidrar til utvidelse av arterier under trening, og impliserer dermed nedsatt endotelfunksjon som en mekanisme som bidrar til forverret anstrengelsesindusert iskemi. Derfor er hensikten med denne studien å teste hypotesen om at akutt eksogent diroximelfumarat (Vumerity) inntak vil forbedre antioksidantkapasiteten, og dermed redusere oksidativt stress og forbedre vaskulær funksjon og gangkapasitet hos de med PAD. Kvalifisering: Personer med PAD vil bli ansett som kvalifisert for denne studien hvis de 1) er 50-75 år gamle og postmenopausale, 2) har en positiv historie med anstrengelsesbegrensende claudicatio (Fontaine II eller III), 3) ikke har nedsatt nyrefunksjon. , 4) ikke har Fontaine stadium IV PAD, og ​​5) ikke er gravid eller ammer for øyeblikket. Alderstilpassede kontroller vil bli ansett som kvalifisert for denne studien hvis de 1) er 50-75 år gamle og postmenopausale, 2) har en ABI større enn 0,9 (ingen PAD), 3) ikke har treningsbegrensende sykdommer eller skader, 4 ) ikke har nedsatt nyrefunksjon, og 5) ikke er gravid eller ammer for øyeblikket. Intervensjon og evaluering: I løpet av denne studien vil deltakerne bli administrert diroximelfumarat eller placebo, og de akutte effektene av diroximelfumarat på vaskulær funksjon og gangkapasitet vil bli vurdert. Vaskulær funksjon og gangkapasitet vil bli vurdert med strømningsmediert dilatasjon, arteriell stivhet, head-up tilt test, blodbiomarkører, nær-infrarød spektroskopi og en tredemølletest. Oppfølging: Det vil bli et oppfølgingsbesøk for å vurdere blodarbeid etter diroximelfumarat.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Perifer arteriesykdom (PAD), som rammer anslagsvis 200 millioner individer over hele verden, er preget av utviklingen av aterosklerotiske plakk i ledningsarteriene i ryggen og bena, og fører til treningsbegrensende iskemisk muskelsmerter, bløtvevssår, koldbrann, og til slutt amputasjon. Patofysiologien til PAD er mangefasettert og inkluderer makrovaskulær dysfunksjon, mikrovaskulær dysfunksjon og muskelmyopati. En populær hypotese for vevsskaden som oppstår etter ledningsarteriestenose er iskemi-reperfusjonshypotesen. Under denne hypotesen fører intermitterende perioder med iskemi og hypoksi, etterfulgt av rask oksygenreperfusjon, til slutt til produksjon av overdreven reaktive oksygenarter (ROS) i iskemisk vev, og de intermitterende økningene i ROS kan forverre nedbrytningen av mitokondriell funksjon. Skader på mitokondrier kan da føre til større ROS-produksjon, og dermed skape en ond sirkel av skader på oksidativt stress og påfølgende skade på muskler og blodårer distalt for en stenose. I samsvar med denne hypotesen har det blitt vist at de med PAD har nedsatt blodkarfunksjon, demonstrert ved lav endotelreaktivitet. Videre ser det ut til at den reduserte vaskulære reaktiviteten hos de med PAD delvis kan være forårsaket av økt ROS-produksjon, siden introduksjonen av mitokondrielle målrettede antioksidanter og frie nitrater kan forbedre vaskulær reaktivitet hos de med PAD. Redusert endotelreaktivitet kan ha skadelige effekter for de med PAD under gange, siden endotelet utvider arteriene når skjæringen øker ved starten av treningen, og derved fremhever en potensiell mekanisme som kan forverre treningsindusert iskemi. Interessant nok er forbedringer i vaskulær reaktivitet mediert av mitokondrieavledede antioksidanter og frie nitrater parallelt med forbedringer i gangytelse. Dette fremhever den potensielle viktigheten av ROS-behandling i behandlingen av de med PAD og kan indikere et effektivt farmakologisk mål for å forbedre vaskulær helse og funksjonskapasitet hos de med PAD.

Et potensielt effektivt farmakologisk mål for oksidativ stresshåndtering hos de med PAD kan være den nukleære faktoren erytroid 2-relatert faktor 2 (Nrf2)-Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (Keap1) kompleks fordi NRF2 er direkte involvert i den cellulære responsen på oksidativt stress. Keap1 fremmer ubiquitinering og ødeleggelse av intracellulær NRF2, som holder konsentrasjonen av NRF2 lav i cytosolen under normale forhold. Imidlertid hindrer molekyler som reagerer med Keap1, slik som reaktive oksygenarter, Keap1s evne til å forhindre at NRF2 akkumuleres. Når NRF2 akkumuleres, blir det translokert inn i cellekjernen og fungerer som en transkripsjonsfaktor for flere cellulære antioksidanter, som binder seg til molekyler som forårsaker oksidativt stress, og reduserer dermed cellulær oksidativ skade. Derfor kan stoffer som retter seg mot Keap1-NRF2-komplekset være nyttige for å redusere oksidativt stress hos de med PAD.

Det er verdt å merke seg at diroximelfumarat er en forbindelse som direkte interagerer med Keap1-NRF2-komplekset ved sitt derivat av monometylfumarat, og diroximelfumarat har vist seg å redusere betennelse via denne mekanismen hos de med multippel sklerose. Derfor postulerer etterforskerne at diroximelfumarat kan øke antioksidantkapasiteten hos de med PAD via NRF2-mekanismen, noe som kan føre til forbedret endotelfunksjon og gangkapasitet. Imidlertid er det foreløpig ingen studier som har undersøkt effekten av akutt diroximelfumaratinntak på vaskulær funksjon og gangkapasitet hos personer med PAD. Derfor foreslår etterforskerne å teste hypotesen om at akutt eksogent diroximelfumaratinntak vil forbedre mikro- og makrovaskulær funksjon, benskjelettmuskel-mitokondriefunksjon og gangkapasitet hos deltakere med PAD.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

20

Fase

  • Tidlig fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Forente stater, 68182
        • Rekruttering
        • University of Nebraska - Omaha
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Ved inntreden i studien må personer med perifer arteriesykdom (PAD):

  1. kunne gi skriftlig informert samtykke
  2. være mellom 50-75 år
  3. bli diagnostisert som Fontaine stadium II-III
  4. kvinner må være postmenopausale (menstruasjonsopphør i > 24 mnd)
  5. demonstrere en historie med anstrengelsesutløst claudicatio
  6. må ikke ha sår, koldbrann eller nekrose i foten (Fontaine stadium IV PAD)
  7. blodarbeid og sykehistorie som viser: normal nyrefunksjon (serumkreatinin-estimert glomerulær filtrasjonshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunksjon (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, total bilirubin 2-17 mikromol/L), fullstendig blodtelling som indikerer: røde blodlegemer (hann: 4-6 billioner celler/l, kvinner: 4-5 billioner celler/l), hemoglobin (hann: 13-17 g/dL, kvinner : 12-15 g/dL), hematokrit (hann: 38-49 %, kvinner: 34-45 %), antall hvite blodlegemer (menn og kvinner: 3-10 milliarder celler/l), og antall blodplater (menn: 135-320 milliarder/L, kvinner: 160-380 milliarder/L), og normalt antall lymfocytter (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den viktigste parameteren da stoffet kan forårsake lymfopeni, om enn ikke med en enkelt dose ).

ingen diagnose av multippel sklerose eller psoriasis ingen diagnose av gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Crohns sykdom, etc.) ingen samtidig bruk av dimetylfumarat ingen indikasjon på overfølsomhet overfor diroximelfumarat, dimetylfumarat eller noen av hjelpestoffene i VUMERITY.

Ved inngåelse i studien må alderstilpassede kontrollpersoner:

  1. kunne gi skriftlig informert samtykke
  2. være mellom 50-75 år
  3. har ingen tegn på perifer okklusiv sykdom (ankel-brachial indeks > 0,90)
  4. kvinner må være postmenopausale (menstruasjonsopphør i > 24 mnd)
  5. blodarbeid og sykehistorie som viser: normal nyrefunksjon (serumkreatinin-estimert glomerulær filtrasjonshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunksjon (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, total bilirubin 2-17 mikromol/L), fullstendig blodtelling som indikerer: røde blodlegemer (hann: 4-6 billioner celler/l, kvinner: 4-5 billioner celler/l), hemoglobin (hann: 13-17 g/dL, kvinner : 12-15 g/dL), hematokrit (hann: 38-49 %, kvinner: 34-45 %), antall hvite blodlegemer (menn og kvinner: 3-10 milliarder celler/l), og antall blodplater (menn: 135-320 milliarder/L, kvinner: 160-380 milliarder/L), og normalt antall lymfocytter (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den viktigste parameteren da stoffet kan forårsake lymfopeni, om enn ikke med en enkelt dose ).

ingen diagnose av multippel sklerose eller psoriasis ingen diagnose av gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Crohns sykdom, etc.) ingen samtidig bruk av dimetylfumarat ingen indikasjon på overfølsomhet overfor diroximelfumarat, dimetylfumarat eller noen av hjelpestoffene i VUMERITY.

Ekskluderingskriterier:

Potensielle fag med PAD vil bli ansett som ikke kvalifiserte hvis de:

  1. har smerter i hvile og/eller tap av vev på grunn av PAD (Fontaine stadium IV PAD)
  2. har en akutt iskemisk hendelse i nedre ekstremiteter sekundært til tromboembolisk sykdom eller akutt traume
  3. har begrenset gangkapasitet på grunn av andre forhold enn PAD
  4. har ikke hatt en fysisk undersøkelse for å vurdere treningsbegrensninger det siste året.
  5. er for tiden gravid eller ammer
  6. blodarbeid og sykehistorie viser IKKE: normal nyrefunksjon (serumkreatinin-estimert glomerulær filtrasjonshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunksjon (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullstendig blodtelling som indikerer: røde blodlegemer (hann: 4-6 billioner celler/l, kvinner: 4-5 billioner celler/l), hemoglobin (hann: 13-17 g/dL, Kvinner: 12-15 g/dL), hematokrit (hann: 38-49 %, kvinner: 34-45 %), antall hvite blodlegemer (menn og kvinner: 3-10 milliarder celler/l), og antall blodplater (hann : 135-320 milliarder/L, kvinner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttantall (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den viktigste parameteren da stoffet kan forårsake lymfopeni, om enn ikke med en enkelt dose).

ingen diagnose av multippel sklerose eller psoriasis ingen diagnose av gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Chrohns sykdom, etc.) ingen samtidig bruk av dimetylfumarat ingen indikasjon på overfølsomhet overfor diroximelfumarat, dimetylfumarat eller noen av hjelpestoffene i VUMERITY.

Potensielle alderstilpassede kontrollpersoner vil bli ansett som ikke kvalifiserte hvis de:

  1. har en positiv diagnose PAD
  2. har noen treningsbegrensninger bestemt av en lege ved sin siste fysiske undersøkelse (ved eller før 1 år før studien)
  3. har ikke hatt en fysisk undersøkelse for å vurdere treningsbegrensninger det siste året.
  4. har begrenset gangkapasitet fra muskel- og skjelettskade
  5. er for tiden gravid eller ammer
  6. blodarbeid og sykehistorie viser IKKE: normal nyrefunksjon (serumkreatinin-estimert glomerulær filtrasjonshastighet >> 60 ml/min), normal leverfunksjon (alanintransaminase 0-35 IE/l, alkalisk fosfatase 30-120 IE/l, totalt bilirubin 2-17 mikromol/L), fullstendig blodtelling som indikerer: røde blodlegemer (hann: 4-6 billioner celler/l, kvinner: 4-5 billioner celler/l), hemoglobin (hann: 13-17 g/dL, Kvinner: 12-15 g/dL), hematokrit (hann: 38-49 %, kvinner: 34-45 %), antall hvite blodlegemer (menn og kvinner: 3-10 milliarder celler/l), og antall blodplater (hann : 135-320 milliarder/L, kvinner: 160-380 milliarder/L), og normalt lymfocyttantall (1-4,8 milliarder lymfocytter/L) (dette er den viktigste parameteren da stoffet kan forårsake lymfopeni, om enn ikke med en enkelt dose).

ingen diagnose av multippel sklerose eller psoriasis ingen diagnose av gastrointestinale lidelser (f.eks. moderat IBS, Chrohns sykdom, etc.) ingen samtidig bruk av dimetylfumarat ingen indikasjon på overfølsomhet overfor diroximelfumarat, dimetylfumarat eller noen av hjelpestoffene i VUMERITY.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Kontroll: Vumerity-inntak, deretter Placebo
Deltakerne vil motta en enkelt dose VUMERITY (diroksimalt fumarat, 462 mg). Etter en minimumsperiode på 7 dager vil de deretter få en enkeltdose av placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg).
Legemiddel: Vumerity
diroksimalt fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navn:
  • diroksimalt fumarat
Annen: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Placebo komparator: Kontroll: Placebo-inntak, deretter Vumerity
Deltakerne vil motta en enkelt dose placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg). Etter en minimumsperiode på 7 dager vil de deretter få en enkelt dose VUMERITY (diroksimalt fumarat, 462 mg).
Legemiddel: Vumerity
diroksimalt fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navn:
  • diroksimalt fumarat
Annen: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Eksperimentell: PAD: Vumerity-inntak, deretter Placebo
Deltakere med perifer arteriesykdom (PAD) vil motta en enkelt dose VUMERITY (diroksimalt fumarat, 462 mg). Etter en minimumsperiode på 7 dager vil de deretter få en enkeltdose av placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg).
Legemiddel: Vumerity
diroksimalt fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navn:
  • diroksimalt fumarat
Annen: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)
Placebo komparator: PAD: Placebo-inntak, deretter Vumerity
Deltakere med perifer arteriesykdom (PAD) vil få en enkelt dose placebo (mikrokrystallinsk cellulose, 462 mg). Etter en minimumsperiode på 7 dager vil de deretter få en enkelt dose VUMERITY (diroksimalt fumarat, 462 mg).
Legemiddel: Vumerity
diroksimalt fumarat 462 mg (2 kapsler)
Andre navn:
  • diroksimalt fumarat
Annen: Placebo
Mikrokrystallinsk cellulose 462 mg (2 kapsler)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Makrovaskulær endotelfunksjon
Tidsramme: Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Makrovaskulær endotelfunksjon vil bli målt som ikke-invasivt ved bruk av den strømningsmedierte utvidelse (FMD) -teknikken i brachial- og popliteale arteriene ved bruk av en Doppler-ultralyd. Disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det første besøket, og disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det andre besøket.
Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Oksygenoverføring og utnyttelse
Tidsramme: Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Oksygenoverføring og utnyttelse vil bli målt som den nær-infrarøde spektroskopi (NIRS) reoksygeneringshastigheten i den mediale gastrocnemius etter en arteriell okklusjon. Disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det første besøket, og disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det andre besøket.
Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Femoral og popliteal arterie blodstrømning
Tidsramme: Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Femoral og popliteal arterie blodstrøm vil bli målt i begge ben ved bruk av Doppler -ultralyd. Disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det første besøket, og disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det andre besøket.
Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Gangkapasitet
Tidsramme: Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Fysisk gangkapasitet vil bli målt under Gardner Treadmill Protocol. Deltakerne vil gå på tredemølle på 2,0 miles per time (mph). Karakteren begynte på null og vil bli økt med to prosent hvert annet minutt. Deltakerne som ikke kan gå minst 2,0 mph begynner å gå på 0,5 mph og hastigheten økes med 0,50 mph hvert andre minutt til deltakeren når 2,0 mph. Etter å ha nådd 2,0 mph, økes tredemøllkarakteren med to prosent hvert annet minutt. Deltakerne blir bedt om å fortsette å gå uten å stoppe før de ikke kan fortsette på grunn av symptomer, utmattelse eller andre symptomer. Disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det første besøket, og disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det andre besøket.
Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sirkulerende blodmarkører av oksidativt stress og antioksidanter
Tidsramme: Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.
Deltakerne vil ha blod trukket fra en antecubital vene for å måle markører av redoksbalanse (oksidanter og antioksidanter). Disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det første besøket, og disse tiltakene vil bli utført før og etter vumeritet eller placebo på det andre besøket.
Dag 1: Før og etter intervensjon. Dag 7: Før og etter inngripen.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Nebraska

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Gwenael Layec, PhD, University of Nebraska

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

14. november 2024

Primær fullføring (Antatt)

1. desember 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. desember 2026

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. mars 2024

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. mars 2024

Først lagt ut (Faktiske)

20. mars 2024

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

24. juni 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

19. juni 2026

Sist bekreftet

1. juni 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 0419-23-FB

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere