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Impacto de la activación de Nrf2 en la función macrovascular, microvascular y de las piernas y en la capacidad para caminar en la enfermedad arterial periférica

18 de marzo de 2024 actualizado por: University of Nebraska

Impacto de la activación de Nrf2 en la función macrovascular, la función microvascular, la función de las piernas y la capacidad para caminar en pacientes con enfermedad arterial periférica

Propósito: La enfermedad de las arterias periféricas (EAP) se asocia con un estrés oxidativo elevado y se ha implicado al estrés oxidativo como la causa de la reducción de la reactividad endotelial en individuos con EAP. La función endotelial es importante porque el endotelio contribuye a la dilatación de las arterias durante el ejercicio, lo que implica que la función endotelial deteriorada es un mecanismo que contribuye a la isquemia exacerbada inducida por el ejercicio. Por lo tanto, el propósito de este estudio es probar la hipótesis de que la ingesta aguda de fumarato de diroximel exógeno (Vumerity) mejorará la capacidad antioxidante, reduciendo así el estrés oxidativo y mejorando la función vascular y la capacidad para caminar en personas con EAP. Elegibilidad: Las personas con EAP se considerarán elegibles para este estudio si 1) tienen entre 50 y 75 años y son posmenopáusicas, 2) tienen antecedentes positivos de claudicación que limita el ejercicio (Fontaine II o III), 3) no tienen insuficiencia renal. , 4) no tienen PAD en estadio IV de Fontaine y 5) no están actualmente embarazadas ni amamantando. Los controles de la misma edad se considerarán elegibles para este estudio si 1) tienen entre 50 y 75 años y son posmenopáusicos, 2) tienen un ITB superior a 0,9 (sin EAP), 3) no tienen enfermedades o lesiones que limiten el ejercicio, 4 ) no tienen insuficiencia renal, y 5) no están actualmente embarazadas ni amamantando. Intervención y evaluación: Durante este estudio, a los participantes se les administrará fumarato de diroximel o un placebo, y se evaluarán los efectos agudos del fumarato de diroximel sobre la función vascular y la capacidad para caminar. La función vascular y la capacidad para caminar se evaluarán con dilatación mediada por flujo, rigidez arterial, prueba de inclinación de la cabeza hacia arriba, biomarcadores sanguíneos, espectroscopia de infrarrojo cercano y una prueba en cinta rodante. Seguimiento: Habrá una visita de seguimiento para evaluar los análisis de sangre después del fumarato de diroximel.

Descripción general del estudio

Estado

Aún no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La enfermedad de las arterias periféricas (EAP), que afecta a unos 200 millones de personas en todo el mundo, se caracteriza por el desarrollo de placas ateroscleróticas en las arterias conductoras de la espalda y las piernas, y provoca dolor muscular isquémico que limita el ejercicio, úlceras en los tejidos blandos, gangrena, y finalmente la amputación. La fisiopatología de la EAP es multifacética e incluye disfunción macrovascular, disfunción microvascular y miopatía muscular. Una hipótesis popular sobre el daño tisular que se produce después de la estenosis de la arteria del conducto es la hipótesis de isquemia-reperfusión. Según esta hipótesis, los períodos intermitentes de isquemia e hipoxia, seguidos de una rápida reperfusión de oxígeno, conducen en última instancia a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los tejidos isquémicos, y las elevaciones intermitentes de ROS pueden exacerbar la degradación de la función mitocondrial. El daño a las mitocondrias puede conducir a una mayor producción de ROS, creando así un círculo vicioso de daño por estrés oxidativo y daño posterior a los músculos y vasos sanguíneos distales a una estenosis. En consonancia con esta hipótesis, se ha demostrado que las personas con EAP tienen una función de los vasos sanguíneos deteriorada, demostrada por una baja reactividad endotelial. Además, parece que la reducción de la reactividad vascular en personas con EAP puede deberse en parte a una producción elevada de ROS, ya que la introducción de antioxidantes mitocondriales y nitratos libres puede mejorar la reactividad vascular en personas con EAP. La reducción de la reactividad endotelial puede tener efectos perjudiciales para las personas con EAP al caminar, ya que el endotelio dilata las arterias cuando aumenta la cizalladura al inicio del ejercicio, destacando así un mecanismo potencial que puede exacerbar la isquemia inducida por el ejercicio. Curiosamente, las mejoras en la reactividad vascular mediadas por antioxidantes derivados mitocondriales y nitratos libres van acompañadas de mejoras en el rendimiento al caminar. Esto resalta la importancia potencial del manejo de ROS en el tratamiento de personas con EAP y puede indicar un objetivo farmacológico eficaz para mejorar la salud vascular y la capacidad funcional en personas con EAP.

Un objetivo farmacológico potencialmente eficaz para el tratamiento del estrés oxidativo en personas con EAP puede ser el complejo de proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch (Keap1), factor 2 relacionado con eritroide 2 nuclear (Nrf2), porque NRF2 está directamente involucrado en la respuesta celular a estrés oxidativo. Keap1 promueve la ubiquitinación y destrucción de NRF2 intracelular, lo que mantiene baja la concentración de NRF2 en el citosol en condiciones normales. Sin embargo, las moléculas que reaccionan con Keap1, como las especies reactivas de oxígeno, impiden la capacidad de Keap1 para evitar que se acumule NRF2. Cuando NRF2 se acumula, se transloca al núcleo celular y actúa como factor de transcripción para varios antioxidantes celulares, que se unen a moléculas que causan estrés oxidativo, reduciendo así el daño oxidativo celular. Por lo tanto, las sustancias que se dirigen al complejo Keap1-NRF2 pueden ser útiles para reducir el estrés oxidativo en personas con EAP.

Es de destacar que el fumarato de diroximel es un compuesto que interactúa directamente con el complejo Keap1-NRF2 mediante su derivado monometilfumarato, y se ha demostrado que el fumarato de diroximel reduce la inflamación a través de este mecanismo en personas con esclerosis múltiple. Por lo tanto, los investigadores postulan que el fumarato de diroximel puede aumentar la capacidad antioxidante en personas con EAP a través del mecanismo NRF2, lo que puede conducir a una mejor función endotelial y capacidad para caminar. Sin embargo, actualmente no existen estudios que hayan investigado los efectos de la ingesta aguda de fumarato de diroximel sobre la función vascular y la capacidad para caminar en personas con EAP. Por lo tanto, los investigadores proponen probar la hipótesis de que la ingesta aguda de fumarato de diroximel exógeno mejorará la función micro y macrovascular, la función mitocondrial del músculo esquelético de las piernas y la capacidad para caminar en participantes con EAP.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

20

Fase

  • Fase temprana 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68182
        • University of Nebraska - Omaha
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

Sí

Descripción

Criterios de inclusión:

Al ingresar al estudio, los sujetos con enfermedad arterial periférica (EAP) deben:

  1. ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito
  2. tener entre 50 y 75 años
  3. ser diagnosticado como estadio de Fontaine II-III
  4. las mujeres deben ser posmenopáusicas (cese de la menstruación durante > 24 meses)
  5. demostrar antecedentes de claudicación inducida por el ejercicio
  6. no debe tener úlceras, gangrena o necrosis del pie (EAP en estadio IV de Fontaine)
  7. Análisis de sangre e historial médico que demuestren: función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada de creatinina sérica >> 60 ml/min), función hepática normal (alanina transaminasa 0-35 UI/L, fosfatasa alcalina 30-120 UI/L, bilirrubina total). 2-17 micromoles/L), hemograma completo que indica: glóbulos rojos (Hombres: 4-6 billones de células/L, Mujeres: 4-5 billones de células/L), hemoglobina (Hombres: 13-17 g/dL, Mujeres : 12-15 g/dL), hematocrito (Hombres: 38-49%, Mujeres: 34-45%), recuento de glóbulos blancos (Hombres y mujeres: 3-10 mil millones de células/L) y recuento de plaquetas (Hombres: 135-320 mil millones/L, Mujeres: 160-380 mil millones/L) y un recuento de linfocitos normal (1-4,8 mil millones de linfocitos/L) (este es el parámetro más importante ya que el fármaco puede causar linfopenia, aunque no con una sola dosis). ).

sin diagnóstico de esclerosis múltiple o psoriasis sin diagnóstico de trastornos gastrointestinales (p. ej., SII moderado, enfermedad de Crohn, etc.) sin uso concomitante de dimetilfumarato sin indicación de hipersensibilidad al fumarato de diroximel, al fumarato de dimetilo o a cualquiera de los excipientes de VUMERITY.

Al ingresar al estudio, los sujetos de control de la misma edad deben:

  1. ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito
  2. tener entre 50 y 75 años
  3. no tener evidencia de enfermedad oclusiva periférica (índice tobillo-brazo > 0,90)
  4. las mujeres deben ser posmenopáusicas (cese de la menstruación durante > 24 meses)
  5. Análisis de sangre e historial médico que demuestren: función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada de creatinina sérica >> 60 ml/min), función hepática normal (alanina transaminasa 0-35 UI/L, fosfatasa alcalina 30-120 UI/L, bilirrubina total). 2-17 micromoles/L), hemograma completo que indica: glóbulos rojos (Hombres: 4-6 billones de células/L, Mujeres: 4-5 billones de células/L), hemoglobina (Hombres: 13-17 g/dL, Mujeres : 12-15 g/dL), hematocrito (Hombres: 38-49%, Mujeres: 34-45%), recuento de glóbulos blancos (Hombres y mujeres: 3-10 mil millones de células/L) y recuento de plaquetas (Hombres: 135-320 mil millones/L, Mujeres: 160-380 mil millones/L) y un recuento de linfocitos normal (1-4,8 mil millones de linfocitos/L) (este es el parámetro más importante ya que el fármaco puede causar linfopenia, aunque no con una sola dosis). ).

sin diagnóstico de esclerosis múltiple o psoriasis sin diagnóstico de trastornos gastrointestinales (p. ej., SII moderado, enfermedad de Crohn, etc.) sin uso concomitante de dimetilfumarato sin indicación de hipersensibilidad al fumarato de diroximel, al fumarato de dimetilo o a cualquiera de los excipientes de VUMERITY.

Criterio de exclusión:

Los sujetos potenciales con PAD se considerarán no elegibles si:

  1. tiene dolor en reposo y/o pérdida de tejido debido a la EAP (EAP en estadio IV de Fontaine)
  2. tiene un evento isquémico agudo en las extremidades inferiores secundario a una enfermedad tromboembólica o un traumatismo agudo
  3. tienen una capacidad limitada para caminar debido a condiciones distintas a la PAD
  4. no haber tenido un examen físico para evaluar las limitaciones de ejercicio en el último año.
  5. actualmente está embarazada o amamantando
  6. análisis de sangre e historial médico que NO demuestran: función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada de creatinina sérica >> 60 ml/min), función hepática normal (alanina transaminasa 0-35 UI/L, fosfatasa alcalina 30-120 UI/L, total bilirrubina 2-17 micromoles/L), hemograma completo que indica: glóbulos rojos (Hombres: 4-6 billones de células/L, Mujeres: 4-5 billones de células/L), hemoglobina (Hombres: 13-17 g/dL, Mujeres: 12-15 g/dL), hematocrito (Hombres: 38-49%, Mujeres: 34-45%), recuento de glóbulos blancos (Hombres y mujeres: 3-10 mil millones de células/L) y recuento de plaquetas (Hombres : 135-320 mil millones/L, Mujeres: 160-380 mil millones/L) y un recuento de linfocitos normal (1-4,8 mil millones de linfocitos/L) (este es el parámetro más importante ya que el fármaco puede causar linfopenia, aunque no con un solo dosis).

sin diagnóstico de esclerosis múltiple o psoriasis sin diagnóstico de trastornos gastrointestinales (por ejemplo, SII moderado, enfermedad de Chrohns, etc.) sin uso concomitante de dimetilfumarato sin indicación de hipersensibilidad al fumarato de diroximel, al fumarato de dimetilo o a cualquiera de los excipientes de VUMERITY.

Los posibles sujetos de control de la misma edad se considerarán no elegibles si:

  1. tener un diagnóstico positivo de PAD
  2. tiene alguna limitación de ejercicio según lo determine un médico en su último examen físico (en o antes de 1 año antes del estudio)
  3. no haber tenido un examen físico para evaluar las limitaciones de ejercicio en el último año.
  4. tienen una capacidad limitada para caminar debido a una lesión musculoesquelética
  5. actualmente está embarazada o amamantando
  6. análisis de sangre e historial médico que NO demuestran: función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada de creatinina sérica >> 60 ml/min), función hepática normal (alanina transaminasa 0-35 UI/L, fosfatasa alcalina 30-120 UI/L, total bilirrubina 2-17 micromoles/L), hemograma completo que indica: glóbulos rojos (Hombres: 4-6 billones de células/L, Mujeres: 4-5 billones de células/L), hemoglobina (Hombres: 13-17 g/dL, Mujeres: 12-15 g/dL), hematocrito (Hombres: 38-49%, Mujeres: 34-45%), recuento de glóbulos blancos (Hombres y mujeres: 3-10 mil millones de células/L) y recuento de plaquetas (Hombres : 135-320 mil millones/L, Mujeres: 160-380 mil millones/L) y un recuento de linfocitos normal (1-4,8 mil millones de linfocitos/L) (este es el parámetro más importante ya que el fármaco puede causar linfopenia, aunque no con un solo dosis).

sin diagnóstico de esclerosis múltiple o psoriasis sin diagnóstico de trastornos gastrointestinales (por ejemplo, SII moderado, enfermedad de Chrohns, etc.) sin uso concomitante de dimetilfumarato sin indicación de hipersensibilidad al fumarato de diroximel, al fumarato de dimetilo o a cualquiera de los excipientes de VUMERITY.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Control: ingesta de Vumerity, luego placebo
Los participantes recibirán una dosis única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462 mg). Después de un período mínimo de 7 días, recibirán una dosis única del placebo (celulosa microcristalina, 462 mg).
Droga: Vumeridad
fumarato diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Otros nombres:
  • fumarato diroximal
Otro: Placebo
Celulosa microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Comparador de placebos: Control: ingesta de placebo, luego Vumerity
Los participantes recibirán una dosis única de placebo (celulosa microcristalina, 462 mg). Después de un período mínimo de 7 días, recibirán una dosis única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462 mg).
Droga: Vumeridad
fumarato diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Otros nombres:
  • fumarato diroximal
Otro: Placebo
Celulosa microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Experimental: PAD: ingesta de Vumerity, luego placebo
Los participantes con enfermedad arterial periférica (EAP) recibirán una dosis única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462 mg). Después de un período mínimo de 7 días, recibirán una dosis única del placebo (celulosa microcristalina, 462 mg).
Droga: Vumeridad
fumarato diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Otros nombres:
  • fumarato diroximal
Otro: Placebo
Celulosa microcristalina 462 mg (2 cápsulas)
Comparador de placebos: PAD: ingesta de placebo, luego Vumerity
Los participantes con enfermedad arterial periférica (EAP) recibirán una dosis única de placebo (celulosa microcristalina, 462 mg). Después de un período mínimo de 7 días, recibirán una dosis única de VUMERITY (fumarato diroximal, 462 mg).
Droga: Vumeridad
fumarato diroximal 462 mg (2 cápsulas)
Otros nombres:
  • fumarato diroximal
Otro: Placebo
Celulosa microcristalina 462 mg (2 cápsulas)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Función endotelial macrovascular
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
La función endotelial macrovascular se medirá de forma no invasiva utilizando la técnica de dilatación mediada por flujo (FMD) en las arterias braquial y poplítea mediante una ecografía Doppler. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
Transferencia y utilización de oxígeno
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
La transferencia y utilización de oxígeno se medirán como la tasa de reoxigenación por espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) en el gastrocnemio medial después de una oclusión arterial. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
Flujo sanguíneo de las arterias femoral y poplítea
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
El flujo sanguíneo de las arterias femoral y poplítea se medirá en ambas piernas mediante ecografía Doppler. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
Capacidad para caminar
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
La capacidad física para caminar se medirá durante el protocolo de cinta rodante Gardner. Los participantes caminarán en una cinta rodante a 2,0 millas por hora (mph). La calificación comenzará en cero y se incrementará en un dos por ciento cada dos minutos. Los participantes que no pueden caminar al menos a 2,0 mph comienzan a caminar a 0,5 mph y su velocidad aumenta en 0,50 mph cada dos minutos hasta que el participante alcanza las 2,0 mph. Después de alcanzar 2,0 mph, la pendiente de la cinta de correr aumenta un dos por ciento cada dos minutos. Se pide a los participantes que continúen caminando sin detenerse hasta que no puedan continuar debido a síntomas en las piernas, agotamiento u otros síntomas. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Actividad nerviosa autónoma
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
La función del sistema nervioso autónomo se medirá de forma no invasiva utilizando la variabilidad de la frecuencia cardíaca mediante la prueba de inclinación de la cabeza hacia arriba. Los datos sin procesar del intervalo R-R se convertirán al dominio de frecuencia del tiempo con la transformada wavelet en los intervalos de frecuencia 0,04-0,15. Hz (baja frecuencia, (LF)) y 0,15-0,4 Hz (alta frecuencia, HF). Las unidades para ambos se expresarán como ms^2. La medida del resultado final será la relación LF/HF, que es una relación sin unidades para indicar la función del sistema nervioso simpático a parasimpático. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
Rigidez arterial
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
La rigidez arterial periférica y central se evaluará de forma no invasiva utilizando la velocidad de la onda del pulso mediante la técnica de tonometría de aplanación. Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
Marcadores sanguíneos circulantes de Estrés Oxidativo y Antioxidantes
Periodo de tiempo: Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.
A los participantes se les extraerá sangre de una vena antecubital para medir los marcadores del equilibrio redox (oxidantes y antioxidantes). Estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la primera visita, y estas medidas se realizarán antes y después de vumerity o placebo en la segunda visita.
Día 1: antes y después de la intervención. Día 7: antes y después de la intervención.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Nebraska

Investigadores

  • Investigador principal: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2024

Finalización primaria (Estimado)

1 de agosto de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2025

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de marzo de 2024

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de marzo de 2024

Publicado por primera vez (Actual)

20 de marzo de 2024

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

20 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 0419-23-FB

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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