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Impatto dell'attivazione di Nrf2 sulla funzione macrovascolare, microvascolare e delle gambe e sulla capacità di camminare nella malattia delle arterie periferiche

29 settembre 2025 aggiornato da: University of Nebraska

Impatto dell'attivazione di Nrf2 sulla funzione macrovascolare, sulla funzione microvascolare, sulla funzione delle gambe e sulla capacità di camminare nei pazienti con malattia delle arterie periferiche

Scopo: La malattia delle arterie periferiche (PAD) è associata a un elevato stress ossidativo e lo stress ossidativo è stato implicato come causa della ridotta reattività endoteliale negli individui con PAD. La funzione endoteliale è importante perché l’endotelio contribuisce alla dilatazione delle arterie durante l’esercizio, implicando così una compromissione della funzione endoteliale come meccanismo che contribuisce all’esacerbazione dell’ischemia indotta dall’esercizio. Pertanto, lo scopo di questo studio è quello di verificare l’ipotesi che l’assunzione acuta di diroximel fumarato (Vumerity) esogeno migliorerà la capacità antiossidante, riducendo così lo stress ossidativo e migliorando la funzione vascolare e la capacità di camminare nei soggetti affetti da PAD. Eleggibilità: Gli individui con PAD saranno considerati idonei per questo studio se 1) hanno 50-75 anni e sono in postmenopausa, 2) hanno una storia positiva di claudicatio limitante l'esercizio (Fontaine II o III), 3) non hanno compromissioni renali , 4) non sono affetti da PAD allo stadio IV di Fontaine e 5) non sono attualmente in gravidanza o in allattamento. I controlli corrispondenti all'età saranno considerati idonei per questo studio se 1) hanno 50-75 anni ed sono in postmenopausa, 2) hanno un ABI maggiore di 0,9 (nessuna PAD), 3) non hanno malattie o lesioni che limitano l'esercizio fisico, 4 ) non hanno problemi renali e 5) non sono attualmente incinte o in allattamento. Intervento e valutazione: Durante questo studio, ai partecipanti verrà somministrato diroximel fumarato o un placebo e verranno valutati gli effetti acuti del diroximel fumarato sulla funzione vascolare e sulla capacità di camminare. La funzione vascolare e la capacità di camminare saranno valutate con dilatazione flusso-mediata, rigidità arteriosa, test di inclinazione head-up, biomarcatori del sangue, spettroscopia nel vicino infrarosso e test sul tapis roulant. Follow-up: ci sarà una visita di follow-up per valutare le analisi del sangue dopo diroximel fumarato.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La malattia delle arterie periferiche (PAD), che colpisce circa 200 milioni di individui in tutto il mondo, è caratterizzata dallo sviluppo di placche aterosclerotiche nelle arterie della schiena e delle gambe e porta a dolore muscolare ischemico che limita l'esercizio fisico, ulcere dei tessuti molli, cancrena, e infine l'amputazione. La fisiopatologia della PAD è multiforme e comprende disfunzione macrovascolare, disfunzione microvascolare e miopatia muscolare. Un'ipotesi popolare per il danno tissutale che si verifica dopo la stenosi dell'arteria del condotto è l'ipotesi dell'ischemia-riperfusione. Secondo questa ipotesi, periodi intermittenti di ischemia e ipossia, seguiti da una rapida riperfusione di ossigeno, portano infine alla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nei tessuti ischemici e gli aumenti intermittenti dei ROS possono esacerbare il degrado della funzione mitocondriale. Il danno ai mitocondri può quindi portare a una maggiore produzione di ROS, creando così un circolo vizioso di danno da stress ossidativo e conseguente danno ai muscoli e ai vasi sanguigni distali alla stenosi. In linea con questa ipotesi, è stato dimostrato che i soggetti affetti da PAD hanno una funzionalità dei vasi sanguigni compromessa, dimostrata da una bassa reattività endoteliale. Inoltre, sembra che la ridotta reattività vascolare nei soggetti con PAD possa essere parzialmente causata da un’elevata produzione di ROS, poiché l’introduzione di antiossidanti mitocondriali mirati e di nitrati liberi può migliorare la reattività vascolare nei soggetti con PAD. La ridotta reattività endoteliale può avere effetti deleteri per i soggetti affetti da PAD durante la deambulazione, poiché l’endotelio dilata le arterie quando lo shear aumenta all’inizio dell’esercizio, evidenziando così un potenziale meccanismo che può esacerbare l’ischemia indotta dall’esercizio. È interessante notare che i miglioramenti nella reattività vascolare mediati dagli antiossidanti di derivazione mitocondriale e dai nitrati liberi sono accompagnati da miglioramenti nelle prestazioni di deambulazione. Ciò evidenzia la potenziale importanza della gestione dei ROS nel trattamento dei soggetti affetti da PAD e può indicare un obiettivo farmacologico efficace per migliorare la salute vascolare e la capacità funzionale nei soggetti affetti da PAD.

Un bersaglio farmacologico potenzialmente efficace per la gestione dello stress ossidativo nei soggetti affetti da PAD può essere il complesso del fattore 2 correlato al fattore eritroide 2 nucleare (Nrf2)-proteina 1 associata all'ECH simile a Kelch (Keap1) poiché NRF2 è direttamente coinvolto nella risposta cellulare alla lo stress ossidativo. Keap1 promuove l'ubiquitinazione e la distruzione di NRF2 intracellulare, che mantiene bassa la concentrazione di NRF2 nel citosol in condizioni normali. Tuttavia, le molecole che reagiscono con Keap1, come le specie reattive dell'ossigeno, impediscono la capacità di Keap1 di prevenire l'accumulo di NRF2. Quando NRF2 si accumula, viene traslocato nel nucleo cellulare e agisce come fattore di trascrizione per diversi antiossidanti cellulari, che si legano alle molecole che causano stress ossidativo, riducendo così il danno ossidativo cellulare. Pertanto, le sostanze che prendono di mira il complesso Keap1-NRF2 possono essere utili per ridurre lo stress ossidativo nei soggetti affetti da PAD.

Da notare che il diroximel fumarato è un composto che interagisce direttamente con il complesso Keap1-NRF2 mediante il suo derivato monometilfumarato e il diroximel fumarato ha dimostrato di ridurre l'infiammazione attraverso questo meccanismo nei soggetti con sclerosi multipla. Pertanto, i ricercatori postulano che il diroximel fumarato può aumentare la capacità antiossidante nei soggetti affetti da PAD attraverso il meccanismo NRF2, che può portare a un miglioramento della funzione endoteliale e della capacità di camminare. Tuttavia, attualmente non esistono studi che abbiano indagato gli effetti dell’assunzione acuta di diroximel fumarato sulla funzione vascolare e sulla capacità di camminare nei soggetti affetti da PAD. Pertanto, i ricercatori propongono di testare l’ipotesi che l’assunzione acuta di diroximel fumarato esogeno migliorerà la funzione micro e macrovascolare, la funzione mitocondriale dei muscoli scheletrici delle gambe e la capacità di camminare nei partecipanti con PAD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

20

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68182
        • Reclutamento
        • University of Nebraska - Omaha
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

All'ingresso nello studio, i soggetti affetti da arteriopatia periferica (PAD) devono:

  1. essere in grado di fornire il consenso informato scritto
  2. avere un'età compresa tra 50 e 75 anni
  3. essere diagnosticato come stadio Fontaine II-III
  4. le donne devono essere in postmenopausa (cessazione delle mestruazioni per > 24 mesi)
  5. dimostrare una storia di claudicatio indotta dall’esercizio
  6. non deve presentare ulcere, cancrena o necrosi del piede (stadio IV di Fontaine PAD)
  7. analisi del sangue e anamnesi medica che dimostrino: normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla creatinina sierica >> 60 ml/min), normale funzionalità epatica (alanina transaminasi 0-35 UI/L, fosfatasi alcalina 30-120 UI/L, bilirubina totale 2-17 micromoli/L), emocromo completo che indica: globuli rossi (maschi: 4-6 trilioni di cellule/l, femmine: 4-5 trilioni di cellule/l), emoglobina (maschi: 13-17 g/dl, femmine : 12-15 g/dL), ematocrito (maschi: 38-49%, femmine: 34-45%), conta dei globuli bianchi (maschi e femmine: 3-10 miliardi di cellule/L) e conta piastrinica (maschi: 135-320 miliardi/L, Donne: 160-380 miliardi/L) e conta linfocitaria normale (1-4,8 miliardi di linfociti/L) (questo è il parametro più importante in quanto il farmaco può causare linfopenia, anche se non con una singola dose ).

nessuna diagnosi di sclerosi multipla o psoriasi nessuna diagnosi di disturbi gastrointestinali (ad es. IBS moderata, morbo di Crohn, ecc.) nessun uso concomitante di dimetilfumarato nessuna indicazione di ipersensibilità al diroximel fumarato, dimetilfumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di VUMERITY.

All'ingresso nello studio, i soggetti di controllo di pari età devono:

  1. essere in grado di fornire il consenso informato scritto
  2. avere un'età compresa tra 50 e 75 anni
  3. non hanno evidenza di malattia occlusiva periferica (indice caviglia-braccio > 0,90)
  4. le donne devono essere in postmenopausa (cessazione delle mestruazioni per > 24 mesi)
  5. analisi del sangue e anamnesi medica che dimostrino: normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla creatinina sierica >> 60 ml/min), normale funzionalità epatica (alanina transaminasi 0-35 UI/L, fosfatasi alcalina 30-120 UI/L, bilirubina totale 2-17 micromoli/L), emocromo completo che indica: globuli rossi (maschi: 4-6 trilioni di cellule/l, femmine: 4-5 trilioni di cellule/l), emoglobina (maschi: 13-17 g/dl, femmine : 12-15 g/dL), ematocrito (maschi: 38-49%, femmine: 34-45%), conta dei globuli bianchi (maschi e femmine: 3-10 miliardi di cellule/L) e conta piastrinica (maschi: 135-320 miliardi/L, Donne: 160-380 miliardi/L) e conta linfocitaria normale (1-4,8 miliardi di linfociti/L) (questo è il parametro più importante in quanto il farmaco può causare linfopenia, anche se non con una singola dose ).

nessuna diagnosi di sclerosi multipla o psoriasi nessuna diagnosi di disturbi gastrointestinali (ad es. IBS moderata, morbo di Crohn, ecc.) nessun uso concomitante di dimetilfumarato nessuna indicazione di ipersensibilità al diroximel fumarato, dimetilfumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di VUMERITY.

Criteri di esclusione:

I potenziali soggetti affetti da PAD saranno considerati non idonei se:

  1. avere dolore a riposo e/o perdita di tessuto dovuta alla PAD (PAD stadio IV di Fontaine)
  2. avere un evento ischemico acuto degli arti inferiori secondario a malattia tromboembolica o trauma acuto
  3. hanno una capacità di camminare limitata a causa di condizioni diverse dalla PAD
  4. non hanno avuto un esame fisico per valutare le limitazioni dell'esercizio nell'ultimo anno.
  5. sono attualmente incinte o in allattamento
  6. analisi del sangue e anamnesi che NON dimostrano: normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla creatinina sierica >> 60 ml/min), normale funzionalità epatica (alanina transaminasi 0-35 UI/L, fosfatasi alcalina 30-120 UI/L, totale bilirubina 2-17 micromoli/l), emocromo completo che indica: globuli rossi (maschi: 4-6 trilioni di cellule/l, femmine: 4-5 trilioni di cellule/l), emoglobina (maschi: 13-17 g/dl, Donne: 12-15 g/dL), ematocrito (maschi: 38-49%, femmine: 34-45%), conta dei globuli bianchi (maschi e femmine: 3-10 miliardi di cellule/L) e conta piastrinica (maschi : 135-320 miliardi/L, Donne: 160-380 miliardi/L), e conta linfocitaria normale (1-4,8 miliardi di linfociti/L) (questo è il parametro più importante in quanto il farmaco può causare linfopenia, anche se non con un solo dose).

nessuna diagnosi di sclerosi multipla o psoriasi nessuna diagnosi di disturbi gastrointestinali (ad es. IBS moderata, morbo di Chrohns, ecc.) nessun uso concomitante di dimetilfumarato nessuna indicazione di ipersensibilità al diroximel fumarato, dimetilfumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di VUMERITY.

I potenziali soggetti di controllo di pari età saranno considerati non idonei se:

  1. avere una diagnosi positiva di PAD
  2. avere limitazioni all'esercizio fisico determinate da un medico durante l'ultimo esame fisico (entro 1 anno prima dello studio)
  3. non hanno avuto un esame fisico per valutare le limitazioni dell'esercizio nell'ultimo anno.
  4. hanno una capacità di camminare limitata a causa di lesioni muscoloscheletriche
  5. sono attualmente incinte o in allattamento
  6. analisi del sangue e anamnesi che NON dimostrano: normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla creatinina sierica >> 60 ml/min), normale funzionalità epatica (alanina transaminasi 0-35 UI/L, fosfatasi alcalina 30-120 UI/L, totale bilirubina 2-17 micromoli/l), emocromo completo che indica: globuli rossi (maschi: 4-6 trilioni di cellule/l, femmine: 4-5 trilioni di cellule/l), emoglobina (maschi: 13-17 g/dl, Donne: 12-15 g/dL), ematocrito (maschi: 38-49%, femmine: 34-45%), conta dei globuli bianchi (maschi e femmine: 3-10 miliardi di cellule/L) e conta piastrinica (maschi : 135-320 miliardi/L, Donne: 160-380 miliardi/L), e conta linfocitaria normale (1-4,8 miliardi di linfociti/L) (questo è il parametro più importante in quanto il farmaco può causare linfopenia, anche se non con un solo dose).

nessuna diagnosi di sclerosi multipla o psoriasi nessuna diagnosi di disturbi gastrointestinali (ad es. IBS moderata, morbo di Chrohns, ecc.) nessun uso concomitante di dimetilfumarato nessuna indicazione di ipersensibilità al diroximel fumarato, dimetilfumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di VUMERITY.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Controllo: assunzione di Vumerity, poi Placebo
I partecipanti riceveranno una singola dose di VUMERITY (diroximal fumarato, 462 mg). Dopo un periodo minimo di 7 giorni, riceveranno una singola dose di placebo (cellulosa microcristallina, 462 mg).
Droga: Vumerità
dirossimale fumarato 462 mg (2 capsule)
Altri nomi:
  • fumarato dirossimale
Altro: Placebo
Cellulosa microcristallina 462 mg (2 capsule)
Comparatore placebo: Controllo: assunzione di placebo, quindi Vumerity
I partecipanti riceveranno una singola dose di placebo (cellulosa microcristallina, 462 mg). Dopo un periodo minimo di 7 giorni, riceveranno una singola dose di VUMERITY (diroximal fumarato, 462 mg).
Droga: Vumerità
dirossimale fumarato 462 mg (2 capsule)
Altri nomi:
  • fumarato dirossimale
Altro: Placebo
Cellulosa microcristallina 462 mg (2 capsule)
Sperimentale: PAD: assunzione di Vumerity, poi Placebo
I partecipanti con malattia delle arterie periferiche (PAD) riceveranno una singola dose di VUMERITY (diroximal fumarato, 462 mg). Dopo un periodo minimo di 7 giorni, riceveranno una singola dose di placebo (cellulosa microcristallina, 462 mg).
Droga: Vumerità
dirossimale fumarato 462 mg (2 capsule)
Altri nomi:
  • fumarato dirossimale
Altro: Placebo
Cellulosa microcristallina 462 mg (2 capsule)
Comparatore placebo: PAD: assunzione di placebo, poi Vumerity
I partecipanti con malattia delle arterie periferiche (PAD) riceveranno una singola dose di placebo (cellulosa microcristallina, 462 mg). Dopo un periodo minimo di 7 giorni, riceveranno una singola dose di VUMERITY (diroximal fumarato, 462 mg).
Droga: Vumerità
dirossimale fumarato 462 mg (2 capsule)
Altri nomi:
  • fumarato dirossimale
Altro: Placebo
Cellulosa microcristallina 462 mg (2 capsule)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Funzione endoteliale macrovascolare
Lasso di tempo: Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
La funzione endoteliale macrovascolare verrà misurata non invasivamente usando la tecnica di dilatazione mediata dal flusso (FMD) nelle arterie brachiali e popliteali usando un'ecografia Doppler. Queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla prima visita e queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla seconda visita.
Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
Trasferimento e utilizzo dell'ossigeno
Lasso di tempo: Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
Il trasferimento e l'utilizzo dell'ossigeno saranno misurati come tasso di reossigenazione della spettroscopia del vicino infrarosso (NIRS) nel gastrocnemio mediale dopo un'occlusione arteriosa. Queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla prima visita e queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla seconda visita.
Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
Flusso sanguigno dell'arteria femorale e poplitea
Lasso di tempo: Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
Il flusso sanguigno dell'arteria femorale e poplitea verrà misurato in entrambe le gambe usando l'ecografia Doppler. Queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla prima visita e queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla seconda visita.
Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
Capacità di camminata
Lasso di tempo: Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
La capacità di camminata fisica sarà misurata durante il protocollo del tapis roulant Gardner. I partecipanti cammineranno su un tapis roulant a 2,0 miglia all'ora (mph). Il grado è iniziato a zero e sarà aumentato del due percento ogni due minuti. I partecipanti incapaci di camminare almeno 2,0 mph iniziano a camminare a 0,5 mph e la loro velocità è aumentata di 0,50 mph ogni due minuti fino a quando il partecipante raggiunge 2,0 mph. Dopo aver raggiunto 2,0 mph, il grado del tapis roulant viene aumentato di due percento ogni due minuti. Ai partecipanti viene chiesto di continuare a camminare senza fermarsi fino a quando non possono continuare a causa di sintomi delle gambe, stanchezza o altri sintomi. Queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla prima visita e queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla seconda visita.
Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Marcatori di sangue circolanti di stress ossidativo e antiossidanti
Lasso di tempo: Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.
I partecipanti avranno il sangue tratto da una vena antecubitale per misurare i marcatori dell'equilibrio redox (ossidanti e antiossidanti). Queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla prima visita e queste misure verranno eseguite prima e dopo il vumerity o il placebo alla seconda visita.
Giorno 1: prima e dopo l'intervento. Giorno 7: prima e dopo l'intervento.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Nebraska

Investigatori

  • Investigatore principale: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 novembre 2024

Completamento primario (Stimato)

1 agosto 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 agosto 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 marzo 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 marzo 2024

Primo Inserito (Effettivo)

20 marzo 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

3 ottobre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 settembre 2025

Ultimo verificato

1 marzo 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 0419-23-FB

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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