Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние активации Nrf2 на макрососудистую, микрососудистую функцию, функцию ног и способность ходить при заболевании периферических артерий

18 марта 2024 г. обновлено: University of Nebraska

Влияние активации Nrf2 на макрососудистую функцию, микрососудистую функцию, функцию ног и способность ходить у пациентов с заболеванием периферических артерий

Цель: Заболевание периферических артерий (ЗПА) связано с повышенным окислительным стрессом, а окислительный стресс считается причиной снижения реактивности эндотелия у людей с ЗПА. Эндотелиальная функция важна, поскольку эндотелий способствует расширению артерий во время физических упражнений, тем самым подразумевая нарушение функции эндотелия как механизм, способствующий усугублению ишемии, вызванной физической нагрузкой. Таким образом, цель этого исследования — проверить гипотезу о том, что острый прием экзогенного дироксимеля фумарата (Вумерити) улучшит антиоксидантную способность, тем самым уменьшая окислительный стресс и улучшая функцию сосудов и способность ходить у людей с ЗПА. Право на участие: Лица с ЗПА будут считаться подходящими для участия в этом исследовании, если они 1) в возрасте 50-75 лет и находятся в постменопаузе, 2) имеют положительную историю хромоты, ограничивающей физическую нагрузку (Фонтейн II или III), 3) не имеют почечных нарушений , 4) у вас нет ЗПА IV стадии по Фонтену и 5) вы в настоящее время не беременны и не кормите грудью. Контрольная группа соответствующего возраста будет считаться подходящей для участия в этом исследовании, если они 1) находятся в возрасте 50–75 лет и находятся в постменопаузе, 2) имеют ЛПИ более 0,9 (без ЗПА), 3) не имеют заболеваний или травм, ограничивающих физические нагрузки, 4 ) не имеют нарушений функции почек и 5) в настоящее время не беременны и не кормят грудью. Вмешательство и оценка: В ходе этого исследования участникам будут вводить дироксимеля фумарат или плацебо, и будет оцениваться острое влияние дироксимеля фумарата на функцию сосудов и способность ходить. Функцию сосудов и способность ходить будут оценивать с помощью дилатации, опосредованной кровотоком, жесткости артерий, теста наклона головы, биомаркеров крови, спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона и теста на беговой дорожке. Последующее наблюдение: после приема дироксимеля фумарата будет проведен контрольный визит для оценки анализа крови.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Заболевание периферических артерий (ЗПА), от которого страдают около 200 миллионов человек во всем мире, характеризуется развитием атеросклеротических бляшек в артериях спины и ног и приводит к ограничивающей физическую нагрузку ишемической боли в мышцах, язвам мягких тканей, гангрене, и в конечном итоге ампутация. Патофизиология ЗПА многогранна и включает макрососудистую дисфункцию, микрососудистую дисфункцию и мышечную миопатию. Популярной гипотезой повреждения тканей, возникающей после стеноза кондуитной артерии, является гипотеза ишемии-реперфузии. Согласно этой гипотезе, периодические периоды ишемии и гипоксии, сопровождаемые быстрой реперфузией кислорода, в конечном итоге приводят к выработке избыточного количества активных форм кислорода (АФК) в ишемизированных тканях, а периодическое повышение АФК может усугублять деградацию функции митохондрий. Повреждение митохондрий может затем привести к увеличению производства АФК, тем самым создавая порочный круг повреждения окислительным стрессом и последующего повреждения мышц и кровеносных сосудов, дистальных по отношению к стенозу. В соответствии с этой гипотезой было продемонстрировано, что у людей с ЗПА нарушена функция кровеносных сосудов, о чем свидетельствует низкая реактивность эндотелия. Более того, по-видимому, снижение сосудистой реактивности у пациентов с ЗПА может быть частично вызвано повышенным производством АФК, поскольку введение митохондриально-направленных антиоксидантов и свободных нитратов может улучшить сосудистую реактивность у пациентов с ЗПА. Снижение реактивности эндотелия может иметь вредные последствия для людей с ЗПА во время ходьбы, поскольку эндотелий расширяет артерии при увеличении сдвига в начале нагрузки, тем самым подчеркивая потенциальный механизм, который может усугубить ишемию, вызванную физической нагрузкой. Интересно, что улучшение сосудистой реактивности, опосредованное антиоксидантами митохондриального происхождения и свободными нитратами, сопровождается улучшением показателей ходьбы. Это подчеркивает потенциальную важность управления АФК при лечении пациентов с ЗПА и может указывать на эффективную фармакологическую мишень для улучшения здоровья сосудов и функциональных возможностей у пациентов с ЗПА.

Потенциально эффективной фармакологической мишенью для управления окислительным стрессом у пациентов с ЗПА может быть комплекс ядерного фактора эритроидного 2-связанного фактора 2 (Nrf2)-кельх-подобного ECH-ассоциированного белка 1 (Keap1), поскольку NRF2 непосредственно участвует в клеточном ответе на окислительный стресс. Keap1 способствует убиквитинированию и разрушению внутриклеточного NRF2, что поддерживает низкую концентрацию NRF2 в цитозоле в нормальных условиях. Однако молекулы, которые реагируют с Keap1, такие как активные формы кислорода, препятствуют способности Keap1 предотвращать накопление NRF2. Когда NRF2 накапливается, он транслоцируется в ядро ​​клетки и действует как фактор транскрипции для нескольких клеточных антиоксидантов, которые связываются с молекулами, вызывающими окислительный стресс, тем самым уменьшая окислительное повреждение клеток. Следовательно, вещества, воздействующие на комплекс Keap1-NRF2, могут быть полезны для снижения окислительного стресса у людей с ЗПА.

Следует отметить, что дироксимеля фумарат представляет собой соединение, которое напрямую взаимодействует с комплексом Keap1-NRF2 через его производное монометилфумарат, и было показано, что дироксимеля фумарат уменьшает воспаление посредством этого механизма у пациентов с рассеянным склерозом. Таким образом, исследователи предполагают, что дироксимеля фумарат может увеличивать антиоксидантную способность у пациентов с ЗПА посредством механизма NRF2, что может привести к улучшению функции эндотелия и способности ходить. Однако в настоящее время нет исследований, в которых изучалось бы влияние острого приема дироксимеля фумарата на функцию сосудов и способность ходить у людей с ЗПА. Поэтому исследователи предлагают проверить гипотезу о том, что острый прием экзогенного дироксимеля фумарата улучшит микро- и макрососудистую функцию, митохондриальную функцию скелетных мышц ног и способность ходить у участников с ЗПА.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

20

Фаза

  • Ранняя фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Song-Young Park, PhD
  • Номер телефона: 402-554-3374
  • Электронная почта: song-youngpark@unomaha.edu

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

При включении в исследование субъекты с заболеваниями периферических артерий (ЗПА) должны:

  1. иметь возможность предоставить письменное информированное согласие
  2. быть в возрасте 50-75 лет
  3. поставить диагноз II-III стадии по Фонтену.
  4. женщины должны находиться в постменопаузе (прекращение менструации на срок > 24 мес.)
  5. продемонстрировать историю хромоты, вызванной физической нагрузкой
  6. не должно быть язв, гангрены или некроза стопы (ЗПА IV стадии по Фонтену)
  7. анализ крови и анамнез, подтверждающие: нормальную функцию почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации по креатинину в сыворотке >> 60 мл/мин), нормальную функцию печени (аланинаминотрансфераза 0–35 МЕ/л, щелочная фосфатаза 30–120 МЕ/л, общий билирубин). 2–17 микромоль/л), общий анализ крови, показывающий: эритроциты (мужчины: 4–6 триллионов клеток/л, женщины: 4–5 триллионов клеток/л), гемоглобин (мужчины: 13–17 г/дл, женщины : 12–15 г/дл), гематокрит (мужчины: 38–49%, женщины: 34–45%), количество лейкоцитов (мужчины и женщины: 3–10 миллиардов клеток/л) и количество тромбоцитов (мужчины: 135-320 млрд/л, Женщины: 160-380 млрд/л) и нормальное количество лимфоцитов (1-4,8 млрд лимфоцитов/л) (это наиболее важный параметр, поскольку препарат может вызывать лимфопению, хотя и не при однократном приеме). ).

отсутствие диагноза рассеянного склероза или псориаза отсутствие диагноза желудочно-кишечных расстройств (например, синдром раздраженного кишечника средней степени тяжести, болезнь Крона и т. д.) отсутствие одновременного применения диметилфумарата отсутствие признаков гиперчувствительности к дироксимеля фумарату, диметилфумарату или к любому из вспомогательных веществ препарата ВУМЕРИТИ.

При включении в исследование контрольные субъекты соответствующего возраста должны:

  1. иметь возможность предоставить письменное информированное согласие
  2. быть в возрасте 50-75 лет
  3. нет признаков периферической окклюзионной болезни (лодыжечно-плечевой индекс > 0,90)
  4. женщины должны находиться в постменопаузе (прекращение менструации на срок > 24 мес.)
  5. анализ крови и анамнез, подтверждающие: нормальную функцию почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации по креатинину в сыворотке >> 60 мл/мин), нормальную функцию печени (аланинаминотрансфераза 0–35 МЕ/л, щелочная фосфатаза 30–120 МЕ/л, общий билирубин). 2–17 микромоль/л), общий анализ крови, показывающий: эритроциты (мужчины: 4–6 триллионов клеток/л, женщины: 4–5 триллионов клеток/л), гемоглобин (мужчины: 13–17 г/дл, женщины : 12–15 г/дл), гематокрит (мужчины: 38–49%, женщины: 34–45%), количество лейкоцитов (мужчины и женщины: 3–10 миллиардов клеток/л) и количество тромбоцитов (мужчины: 135-320 млрд/л, Женщины: 160-380 млрд/л) и нормальное количество лимфоцитов (1-4,8 млрд лимфоцитов/л) (это наиболее важный параметр, поскольку препарат может вызывать лимфопению, хотя и не при однократном приеме). ).

отсутствие диагноза рассеянного склероза или псориаза отсутствие диагноза желудочно-кишечных расстройств (например, синдром раздраженного кишечника средней степени тяжести, болезнь Крона и т. д.) отсутствие одновременного применения диметилфумарата отсутствие признаков гиперчувствительности к дироксимеля фумарату, диметилфумарату или к любому из вспомогательных веществ препарата ВУМЕРИТИ.

Критерий исключения:

Потенциальные субъекты с ЗПА будут считаться неприемлемыми, если они:

  1. испытываете боль в покое и/или потерю тканей из-за ЗПА (ЗПА IV стадии по Фонтейну)
  2. имеете острую ишемию нижних конечностей, вторичную по отношению к тромбоэмболическому заболеванию или острой травме
  3. имеют ограниченную способность ходить из-за условий, отличных от PAD
  4. не проходили медицинский осмотр для оценки ограничений физических упражнений в прошлом году.
  5. в настоящее время беременны или кормите грудью
  6. анализ крови и анамнез НЕ демонстрируют: нормальной функции почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации по креатинину сыворотки >> 60 мл/мин), нормальной функции печени (аланинаминотрансфераза 0–35 МЕ/л, щелочная фосфатаза 30–120 МЕ/л, общая). билирубин 2–17 микромоль/л), общий анализ крови, показывающий: эритроциты (мужчины: 4–6 триллионов клеток/л, женщины: 4–5 триллионов клеток/л), гемоглобин (мужчины: 13–17 г/дл, Женщины: 12–15 г/дл), гематокрит (мужчины: 38–49%, женщины: 34–45%), количество лейкоцитов (мужчины и женщины: 3–10 миллиардов клеток/л) и количество тромбоцитов (мужчины). : 135-320 млрд/л, Женщины: 160-380 млрд/л) и нормальное количество лимфоцитов (1-4,8 млрд лимфоцитов/л) (это наиболее важный параметр, так как препарат может вызвать лимфопению, хотя и не при единичном доза).

отсутствие диагноза рассеянного склероза или псориаза отсутствие диагноза желудочно-кишечных расстройств (например, СРК средней степени тяжести, болезнь Крона и т. д.) отсутствие одновременного применения с диметилфумаратом отсутствие признаков гиперчувствительности к дироксимеля фумарату, диметилфумарату или к любому из вспомогательных веществ препарата ВУМЕРИТИ.

Потенциальные субъекты контрольной группы соответствующего возраста будут считаться непригодными, если они:

  1. иметь положительный диагноз ЗПА
  2. иметь какие-либо ограничения по физическим нагрузкам, определенные врачом во время последнего медицинского осмотра (не позднее, чем за 1 год до исследования)
  3. не проходили медицинский осмотр для оценки ограничений физических упражнений в прошлом году.
  4. имеют ограниченную способность ходить из-за травм опорно-двигательного аппарата
  5. в настоящее время беременны или кормите грудью
  6. анализ крови и анамнез НЕ демонстрируют: нормальной функции почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации по креатинину сыворотки >> 60 мл/мин), нормальной функции печени (аланинаминотрансфераза 0–35 МЕ/л, щелочная фосфатаза 30–120 МЕ/л, общая). билирубин 2–17 микромоль/л), общий анализ крови, показывающий: эритроциты (мужчины: 4–6 триллионов клеток/л, женщины: 4–5 триллионов клеток/л), гемоглобин (мужчины: 13–17 г/дл, Женщины: 12–15 г/дл), гематокрит (мужчины: 38–49%, женщины: 34–45%), количество лейкоцитов (мужчины и женщины: 3–10 миллиардов клеток/л) и количество тромбоцитов (мужчины). : 135-320 млрд/л, Женщины: 160-380 млрд/л) и нормальное количество лимфоцитов (1-4,8 млрд лимфоцитов/л) (это наиболее важный параметр, так как препарат может вызвать лимфопению, хотя и не при единичном доза).

отсутствие диагноза рассеянного склероза или псориаза отсутствие диагноза желудочно-кишечных расстройств (например, СРК средней степени тяжести, болезнь Крона и т. д.) отсутствие одновременного применения с диметилфумаратом отсутствие признаков гиперчувствительности к дироксимеля фумарату, диметилфумарату или к любому из вспомогательных веществ препарата ВУМЕРИТИ.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Контроль: прием Vumerity, затем плацебо.
Участники получат разовую дозу VUMERITY (дироксимала фумарата, 462 мг). Через минимум 7 дней они получат однократную дозу плацебо (микрокристаллическая целлюлоза, 462 мг).
Лекарство: Вумерити
дироксимала фумарат 462 мг (2 капсулы)
Другие имена:
  • дироксимальный фумарат
Другой: Плацебо
Микрокристаллическая целлюлоза 462 мг (2 капсулы)
Плацебо Компаратор: Контроль: прием плацебо, затем Vumerity.
Участники получат разовую дозу плацебо (микрокристаллическая целлюлоза, 462 мг). По истечении минимального периода в 7 дней они получат однократную дозу ВУМЕРИТИ (дироксимала фумарат, 462 мг).
Лекарство: Вумерити
дироксимала фумарат 462 мг (2 капсулы)
Другие имена:
  • дироксимальный фумарат
Другой: Плацебо
Микрокристаллическая целлюлоза 462 мг (2 капсулы)
Экспериментальный: PAD: прием Vumerity, затем плацебо
Участники с заболеванием периферических артерий (ЗПА) получат однократную дозу VUMERITY (дироксимала фумарат, 462 мг). Через минимум 7 дней они получат однократную дозу плацебо (микрокристаллическая целлюлоза, 462 мг).
Лекарство: Вумерити
дироксимала фумарат 462 мг (2 капсулы)
Другие имена:
  • дироксимальный фумарат
Другой: Плацебо
Микрокристаллическая целлюлоза 462 мг (2 капсулы)
Плацебо Компаратор: PAD: прием плацебо, затем Vumerity
Участники с заболеванием периферических артерий (ЗПА) получат однократную дозу плацебо (микрокристаллическая целлюлоза, 462 мг). По истечении минимального периода в 7 дней они получат однократную дозу ВУМЕРИТИ (дироксимала фумарат, 462 мг).
Лекарство: Вумерити
дироксимала фумарат 462 мг (2 капсулы)
Другие имена:
  • дироксимальный фумарат
Другой: Плацебо
Микрокристаллическая целлюлоза 462 мг (2 капсулы)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Макрососудистая эндотелиальная функция
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Функцию макрососудистого эндотелия будут измерять неинвазивно с использованием метода дилатации, опосредованной потоком (FMD) в плечевых и подколенных артериях, с использованием допплеровского ультразвука. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Перенос и использование кислорода
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Перенос и использование кислорода будут измеряться как скорость реоксигенации при спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS) в медиальной икроножной мышце после артериальной окклюзии. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Кровоток в бедренной и подколенной артериях
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Кровоток в бедренной и подколенной артериях будет измеряться на обеих ногах с помощью ультразвуковой допплерографии. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Проходимость
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Физическая способность ходьбы будет измеряться во время протокола беговой дорожки Гарднера. Участники будут ходить по беговой дорожке со скоростью 2,0 мили в час (миль в час). Оценка начнется с нуля и будет увеличиваться на два процента каждые две минуты. Участники, неспособные идти со скоростью менее 2,0 миль в час, начинают идти со скоростью 0,5 мили в час, и их скорость увеличивается на 0,50 мили в час каждые две минуты, пока участник не достигнет скорости 2,0 мили в час. После достижения скорости 2,0 миль в час уклон беговой дорожки увеличивается на два процента каждые две минуты. Участников просят продолжать идти без остановки до тех пор, пока они не смогут продолжать движение из-за симптомов со стороны ног, утомления или других симптомов. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вегетативная нервная деятельность
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Функцию вегетативной нервной системы будут измерять неинвазивно с использованием вариабельности сердечного ритма с помощью теста наклона головы вверх. Необработанные данные интервала R-R будут преобразованы во временную частотную область с помощью вейвлет-преобразования в частотных интервалах 0,04–0,15. Гц (низкочастотный, (НЧ)) и 0,15-0,4 Гц (высокочастотный, ВЧ). Единицы для обоих будут выражаться в мс^2. Окончательным показателем результата будет соотношение LF/HF, которое представляет собой безразмерное соотношение, указывающее на функцию симпатической и парасимпатической нервной системы. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Артериальная жесткость
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Жесткость периферических и центральных артерий будет оцениваться неинвазивно с использованием скорости пульсовой волны с помощью техники аппланационной тонометрии. Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
Циркулирующие в крови маркеры окислительного стресса и антиоксиданты
Временное ограничение: День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.
У участников возьмут кровь из локтевой вены для измерения маркеров окислительно-восстановительного баланса (оксидантов и антиоксидантов). Эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо при первом посещении, и эти измерения будут проводиться до и после вумерита или плацебо во втором посещении.
День 1: до и после вмешательства. День 7: до и после вмешательства.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Nebraska

Следователи

  • Главный следователь: Song-Young Park, PhD, University of Nebraska

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 августа 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 августа 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 августа 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 марта 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 марта 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

20 марта 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 марта 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 марта 2024 г.

Последняя проверка

1 марта 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 0419-23-FB

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in El Salvador

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться