高剂量呋莫替尼与奥希替尼治疗患有脑转移的晚期 EGFRm NSCLC 患者

纳入标准：

• 年龄≥18岁且≤80岁的男性或女性受试者。
• 经组织学或细胞学证实为腺癌或以腺癌成分为主且有中枢神经系统转移（具有可测量病变）的非小细胞肺癌患者。
• 组织或血液样本经三级甲等医院或有资质的检测机构检测确定为EGFR阳性（包括罕见EGFR突变），且送检的组织不能来自经放射治疗的肿瘤病灶，但局部治疗后可用于新的病灶。
• 既往未接受过全身抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（接受过一线化疗但未接受过TKIs治疗的患者可以入组）。 接受过根治性手术、根治性放化疗或辅助治疗（化疗、放疗）的早期NSCLC患者，如果后来出现疾病复发或转移，可以入组。
• 稳定的脑转移瘤，不需要立即或在研究期间计划对脑转移瘤进行局部治疗。
• 根据RECIST v1.1，入组患者所有肿瘤中至少有一个肿瘤病灶，且满足以下要求：既往未接受过放疗等局部治疗，且基线时能够准确测量，并且基线最长直径≥10mm（对于淋巴结，短直径≥15mm）。 先前接受过局部治疗（放射治疗或其他治疗）的病灶只有在治疗结束后 6 个月以上出现疾病进展时才能测量。
• ECOG PS 0-1，并且在研究的前 2 周内没有恶化，预计生存时间不少于 3 个月。

• 患者应有足够的骨髓储备功能，且无肝、肾、凝血功能障碍，实验室检查值必须满足以下条件：

  1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，白细胞计数≥3×109/L；
  2. PLT≥100×109/L；
  3. 血红蛋白≥90g/L；
  4. 血清 Cr ≤1.5×ULN 且 eGFR ≥50 mL/min；
  5. AST 和 ALT ≤2.5×ULN （或肝转移患者AST和ALT≤5×ULN）
  6. 在没有证实肝转移的情况下，TB≤1.5×ULN（或对于肝转移或吉尔伯特综合征患者，TB≤3×ULN；
  7. INR ≤1.5，APTT ≤1.5×ULN。
• 男性患者和育龄女性患者应在签署最后一次研究药物治疗的研究知情同意书后3个月内采取充分的避孕措施；对于育龄妇女，第一次给药前 7 天内妊娠试验结果为阴性。
• 在首次给予研究药物之前，所有先前的治疗相关毒性（脱发和与先前的铂类化疗相关的 2 级神经毒性除外）均已恢复（≤ 1 级）。
• 受试者能够理解并自愿签署书面知情同意书（必须在执行研究方案中指定的任何程序之前签署）。
• 能够按照研究方案的要求自愿完成研究程序和后续检查。

排除标准：

• 接受以下治疗的患者：

  1. 既往使用过任何 EGFR TKI 疗法；
  2. 既往接受过晚期/转移性非小细胞肺癌的全身抗肿瘤治疗（如靶向治疗、生物治疗、免疫治疗等）；
  3. 首次给予研究药物前28天内进行标准化疗；该研究在首次给药前7天内接受过中药抗肿瘤治疗；
  4. 以前的 WBRT；首次服用研究药物前28天内接受过>30%的骨髓放疗或广泛放疗；首次给予研究药物前7天内对骨转移瘤进行过局部放疗（例如胸部和肋骨放疗）或姑息性放疗；
  5. 不受控制的胸腹腔积液和心包积液；
  6. 无法控制的癌性疼痛；入组时麻醉止痛药未达到稳定剂量；
  7. 首次用药前28天内学习过重大手术（重大手术是指2009年5月1日《中国医疗技术临床应用办法》中的三级、四级手术）；
  8. 首次给予研究药物前14天内曾接受过强效CYP3A4诱导剂或抑制剂或在研究期间需要继续治疗（包括中草药，药物清单见附录）；
  9. 在研究期间正在接受并需要继续使用已知可延长 QTc 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗的患者（药物清单见附录）；
  10. 首次给予研究药物前28天内参加过其他临床试验的受试者（非介入药物试验除外）；
• 原发性恶性脑肿瘤和不稳定脑转移瘤患者。 不稳定脑转移的定义：有中枢神经系统并发症，需要紧急神经外科治疗（如手术）的患者；患者应在首次给药前14天内给予同等剂量的地塞米松或超过5mg的糖皮质激素、甘露醇或利尿剂来控制脑转移症状；第一项研究观察了在给药前 14 天内接受过局部放射治疗或伽玛刀治疗的患者。 排除脑膜转移患者。
• 5年内患有或有其他恶性肿瘤病史的患者（已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、宫颈原位癌、导管原位癌除外）胸部）。
• 患者出现肿瘤引起的脊髓压迫症状。
• 临床上显着的胃肠道功能障碍，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制恶心或呕吐、有广泛胃肠道切除史、未经治疗的反复腹泻、萎缩性胃炎（发病年龄小于超过 60 岁）、需要长期使用 PPI 抑酸剂的未经治疗的胃病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

• 符合下列条件之一的心脑血管疾病/症状/指征：

  1. 平均静息QTc≥470ms（校正QT间期，根据Fridericia公式计算，见附录18-9），5分钟以上3个心电图间期的平均QTc，QT间期应从QRS波群起始处测量波至 T 波结束；
  2. 任何有临床意义的静息心电图节律、传导或形态异常，如完全性左束支传导阻滞、2度和3度心脏传导阻滞、PR间期>250ms；
  3. 任何增加 QTc 延长或心律失常风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下一级亲属突然不明原因死亡，或已知可延长 QT 间期的任何药物组合；
  4. 左心室射血分数<50%；
  5. 研究给药前6个月内有心肌收缩力下降及相关症状的病史，如慢性充血性心力衰竭、肺水肿或射血分数下降；
  6. 研究给药前6个月内有急慢性心脑血管疾病史及相关症状的患者，如心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛、脑梗塞、脑出血或短暂性脑缺血发作。

• 艾滋病毒、梅毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒感染者，符合下列条件：

  1. HBs Ag阳性且HBV DNA≥2000cps/mL（或500IU/mL）；
  2. 抗HCV抗体且HCV RNA阳性；
  3. HIV 抗体阳性。
• 间质性肺病或间质性肺病的病史或筛查史，或药物诱发的间质性肺病，或需要激素治疗的放射性肺炎，或任何活动性间质性肺病的证据（例如基线时急性发作或进行性肺炎/肺纤维化），或被认为不适合的肺部症状供研究者纳入或认为不适合间质性肺病的危险因素。
• 此前曾接受过同种异体骨髓移植。
• 孕妇及哺乳期妇女。
• 患者患有任何其他不稳定的疾病或医疗状况，或可能影响其安全性或研究依从性，任何严重或不受控制的全身性疾病，包括需要皮质类固醇治疗的自身免疫性疾病，不受控制的高血压（收缩压≥150毫米汞柱或舒张压≥95毫米汞柱），不受控制糖尿病、活动性出血、眼部病变以及其他严重的精神、神经、心血管或呼吸系统疾病。
• 已知或怀疑对研究药物成分或其类似物过敏。
• 研究者判断受试者不适合本研究。