Wysokie dawki furmonertynibu w porównaniu z ozymertynibem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC EGFRm z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku >=18 i <=80 lat.
• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym NSCLC z przewagą gruczolakoraka lub składników gruczolakoraka oraz z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (ze zmianami mierzalnymi).
• Próbka tkanki lub krwi zostaje uznana za dodatnią pod względem EGFR (w tym rzadkie mutacje EGFR) w drodze badania przeprowadzonego przez szpital trzeciego stopnia klasy A lub wykwalifikowaną instytucję przeprowadzającą badania, a tkanka przekazana do badania nie może pochodzić ze zmiany nowotworowej, która została poddana radioterapii, ale można go zastosować w przypadku nowej zmiany po leczeniu miejscowym.
• Do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu, ale nie otrzymali TKI). Do badania można włączyć pacjentów, którzy przeszli radykalną operację, radykalną chemioradioterapię lub terapię uzupełniającą (chemioterapię, radioterapię) z powodu wczesnego NSCLC, jeśli później wystąpi u nich nawrót choroby lub przerzuty.
• Stabilne przerzuty do mózgu, które nie wymagają miejscowego leczenia przerzutów do mózgu ani natychmiastowego, ani zaplanowanego w okresie badania.
• Zgodnie z RECIST v1.1 włączeni pacjenci powinni mieć co najmniej jedną zmianę nowotworową we wszystkich nowotworach, która może spełniać następujące wymagania: nie byli w przeszłości leczeni terapią miejscową, taką jak radioterapia, i można ją dokładnie zmierzyć na początku badania oraz najdłuższa średnica wyjściowa wynosi ≥10 mm (w przypadku węzłów chłonnych krótsza średnica wynosi ≥15 mm). Zmiany, które wcześniej poddano leczeniu miejscowemu (radioterapii lub innemu leczeniu), można zmierzyć tylko wtedy, gdy progresja choroby nastąpi po upływie ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia.
• ECOG PS 0-1, bez pogorszenia stanu w ciągu pierwszych 2 tygodni badania i oczekiwanym czasie przeżycia nie krótszym niż 3 miesiące.

• Pacjenci powinni mieć wystarczającą rezerwę szpiku kostnego oraz brak zaburzeń czynności wątroby, nerek i krzepnięcia. Wyniki badań laboratoryjnych muszą spełniać następujące warunki:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5×109/l i liczba białych krwinek ≥3×109/l;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90g/l;
  4. Cr w surowicy ≤1,5×ULN i eGFR ≥50 mL/min;
  5. AST i ALT≤2,5×GGN (lub AST i ALT≤5×ULN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby)
  6. W przypadku braku udowodnionych przerzutów do wątroby, gruźlica ≤1,5×GGN (lub TB ≤3×GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem Gilberta;
  7. INR ≤1,5 ​​i APTT ≤1,5×ULN.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni zastosować odpowiednie środki antykoncepcyjne w ciągu 3 miesięcy od podpisania świadomej zgody na leczenie ostatnim badanym lekiem; U kobiet w wieku rozrodczym wyniki testu ciążowego są ujemne w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki.
• Wszystkie wcześniejsze objawy toksyczności związane z leczeniem (z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności 2. stopnia związanej z wcześniejszą chemioterapią pochodnymi platyny) ustąpiły (do ≤ 1. stopnia) przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Osoba badana jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę (którą należy podpisać przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury określonej w protokole badania).
• Być w stanie dobrowolnie ukończyć procedury badania i badania kontrolne zgodnie z wymogami protokołu badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci poddawani następującym zabiegom:

  1. wcześniejsze stosowanie jakiejkolwiek terapii TKI EGFR;
  2. otrzymywane wcześniej ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (takie jak terapia celowana, bioterapia, immunoterapia itp.) w przypadku zaawansowanego/przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc;
  3. Standardowa chemioterapia w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku; W badaniu zastosowano terapię przeciwnowotworową tradycyjną medycyną chińską w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku;
  4. Poprzedni WBRT; otrzymali >30% radioterapii szpiku kostnego lub intensywnej radioterapii w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku; Radioterapia miejscowa (np. radioterapia klatki piersiowej i żeber) lub paliatywna radioterapia przerzutów do kości w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
  5. Niekontrolowany wysięk opłucnowo-otrzewnowy i wysięk osierdziowy;
  6. Niekontrolowany ból nowotworowy; W momencie włączenia do badania środki znieczulające nie osiągnęły stałej dawki;
  7. Należy zbadać poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku (poważna operacja odnosi się do operacji stopnia 3 i 4 w dokumencie „Środki stosowania klinicznego technologii medycznej w Chinach” z 1 maja 2009 r.);
  8. otrzymał silny induktor lub supresor CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub wymaga kontynuacji leczenia w okresie badania (w tym chińskiego leku ziołowego, lista leków w Załączniku);
  9. Pacjenci, którzy w trakcie badania otrzymują i wymagają dalszego leczenia lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub mogą powodować częstoskurcz komorowy ze skrętem wierzchołkowym (lista leków w Załączniku);
  10. Uczestnicy, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku badanego (z wyjątkiem badań nieinterwencyjnych);
• Pacjenci z pierwotnymi złośliwymi guzami mózgu i niestabilnymi przerzutami do mózgu. Definicja niestabilnych przerzutów do mózgu: Pacjenci z powikłaniami OUN wymagający pilnego leczenia neurochirurgicznego (np. operacji); Pacjentom otrzymującym równoważną dawkę deksametazonu lub więcej niż 5 mg glikokortykosteroidów, mannitolu lub leków moczopędnych w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu należy podać w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; W pierwszym badaniu oceniano pacjentów, którzy otrzymali miejscową radioterapię lub leczenie nożem gamma w ciągu 14 dni przed podaniem. Wykluczono pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat występowały lub występowały w przeszłości inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka brodawkowatego tarczycy, raka in situ szyjki macicy i raka przewodowego in situ szyjki macicy). pierś).
• U pacjenta wystąpiły objawy ucisku rdzenia kręgowego spowodowanego guzem.
• Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą mieć wpływ na przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanych leków, takie jak niemożność przyjmowania leków doustnych, trudne do opanowania nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, nieleczona nawracająca biegunka, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (początek w młodszym wieku) powyżej 60 lat), nieleczona choroba żołądka wymagająca długotrwałego stosowania supresorów kwasu IPP, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

• Choroby/objawy/wskazania układu krążenia i naczyń mózgowych, które spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

  1. Średni spoczynkowy QTc≥470ms (skorygowany odstęp QT, obliczony według wzoru Fridericii, patrz Załącznik 18-9), średni QTc z 3 odstępów EKG dłuższych niż 5 minut, a odstęp QT należy mierzyć od początku zespołu QRS fala do końca załamka T;
  2. Wszelkie nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii w klinicznie istotnym spoczynkowym EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca II i III stopnia, odstęp PR > 250 ms;
  3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w rodzinie lub nagła niewyjaśniona śmierć u krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat lub dowolna kombinacja leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT;
  4. LVEF <50%;
  5. Pacjenci ze zmniejszoną kurczliwością mięśnia sercowego w wywiadzie i związanymi z nią objawami w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badania, takimi jak przewlekła zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc lub zmniejszona frakcja wyrzutowa;
  6. Pacjenci z ostrymi i przewlekłymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych w wywiadzie oraz powiązanymi objawami w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badania, takimi jak zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, zawał mózgu, krwotok mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny.

• Osoby zakażone wirusem HIV, kiłą, HCV lub HBV, spełniające następujące warunki:

  1. HBs Ag dodatni i DNA HBV ≥2000cps/ml (lub 500IU/ml);
  2. Dodatni wynik w postaci przeciwciał anty-HCV i RNA HCV;
  3. Przeciwciała HIV pozytywne.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub ILD, śródmiąższowa choroba płuc lub ILD, lub ILD polekowa, lub popromienne zapalenie płuc wymagające terapii hormonalnej, lub jakiekolwiek dowody aktywnej ILD (takie jak ostre lub postępujące zapalenie płuc/zwłóknienie płuc na początku badania) lub objawy płucne uznane za nieodpowiednie do włączenia przez badacza lub czynniki ryzyka uznane za nieodpowiednie dla śródmiąższowej choroby płuc.
• Wcześniej otrzymał allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
• U pacjenta występuje inna choroba lub stan chorobowy, który jest niestabilny lub może mieć wpływ na jego bezpieczeństwo lub zgodność z badaniami, jakąkolwiek poważną lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, w tym chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia kortykosteroidami, niekontrolowane nadciśnienie (SBP ≥150 mmHg lub DBP ≥95 mmHg), niekontrolowane cukrzyca, aktywne krwawienie, zmiany w oku i inne poważne choroby psychiczne, neurologiczne, sercowo-naczyniowe lub oddechowe.
• Znana lub podejrzewana alergia na badany składnik leku lub jego analogi.
• Badani uznali, że badani nie kwalifikują się do tego badania.