Hoge dosis furmonertinib versus osimertinib bij gevorderde EGFRm NSCLC-patiënten met hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van >=18 en <=80 jaar oud.
• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC waarbij adenocarcinoom of adenocarcinoomcomponenten overheersen, en met metastasen in het centrale zenuwstelsel (met meetbare laesies).
• Er is vastgesteld dat het weefsel- of bloedmonster EGFR-positief is (inclusief zeldzame EGFR-mutaties) door testen door een tertiair klasse A-ziekenhuis of een gekwalificeerde testinstelling, en het voor testen aangeboden weefsel mag niet afkomstig zijn van een tumorlaesie die is behandeld met straling, maar kan na lokale behandeling worden gebruikt voor een nieuwe laesie.
• Patiënten die niet eerder systemische antitumortherapie hadden gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (patiënten die eerstelijnschemotherapie hadden gekregen maar geen TKI's hadden gekregen, konden worden geïncludeerd). Patiënten die radicale chirurgie, radicale chemo-radiotherapie of adjuvante therapie (chemotherapie, bestraling) voor vroege NSCLC hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen als zij later een recidief of metastase van de ziekte ontwikkelen.
• Stabiele hersenmetastasen die geen lokale behandeling van hersenmetastasen vereisen, noch onmiddellijk, noch gepland tijdens de onderzoeksperiode.
• Volgens RECIST v1.1 moeten de geïncludeerde patiënten ten minste één tumorlaesie hebben in alle tumoren die aan de volgende vereisten kunnen voldoen: ze zijn in het verleden niet behandeld met lokale therapie zoals radiotherapie en kunnen bij aanvang nauwkeurig worden gemeten, en de langste diameter bij aanvang is ≥10 mm (in het geval van lymfeklieren is de korte diameter ≥15 mm). Laesies die eerder een lokale behandeling (radiotherapie of andere behandeling) hebben ondergaan, kunnen alleen worden gemeten als ziekteprogressie meer dan 6 maanden na het einde van de behandeling optreedt.
• ECOG PS 0-1, en zonder verslechtering tijdens de eerste 2 weken van het onderzoek en een verwachte overlevingstijd van niet minder dan 3 maanden.

• Patiënten moeten voldoende beenmergreservefunctie hebben en er mogen geen lever-, nier- of stollingsstoornissen optreden. Laboratoriumtestwaarden moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l en aantal witte bloedcellen ≥3×109/l;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90 g/l;
  4. Serum Cr ≤1,5×ULN en eGFR ≥50 ml/min;
  5. AST en ALT≤2,5×ULN (of AST en ALT≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen)
  6. Bij afwezigheid van bewezen levermetastasen, TB ≤1,5×ULN (of TB ≤3×ULN voor patiënten met levermetastasen of het Gilbert-syndroom;
  7. INR ≤1,5 ​​en APTT ≤1,5×ULN.
• Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptiemaatregelen nemen binnen 3 maanden na ondertekening van de studie. Geïnformeerde toestemming voor de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn de resultaten van de zwangerschapstest binnen 7 dagen vóór de eerste dosis negatief.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en graad 2 neurotoxiciteit geassocieerd met eerdere platina-chemotherapie) waren hersteld (tot ≤ graad 1) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De proefpersoon is in staat een schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen (die moet worden ondertekend voordat een procedure wordt uitgevoerd die in het onderzoeksprotocol is gespecificeerd).
• In staat zijn om vrijwillig de onderzoeksprocedures en vervolgonderzoeken af ​​te ronden zoals vereist door het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met de volgende behandelingen:

  1. Eerder gebruik van een EGFR TKI-therapie;
  2. Eerder systemische antitumortherapie heeft gekregen (zoals gerichte therapie, biotherapie, immuuntherapie, enz.) voor gevorderde/gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker;
  3. Standaardchemotherapie binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; De studie ontving binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het medicijn een antitumortherapie met traditionele Chinese geneeskunde;
  4. Vorige WBRT; >30% beenmergradiotherapie of uitgebreide radiotherapie had ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Lokale radiotherapie (bijv. radiotherapie van de borstkas en de ribben) of palliatieve radiotherapie voor botmetastasen binnen 7 dagen voorafgaand aan de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  5. Ongecontroleerde pleuroperitoneale effusie en pericardiale effusie;
  6. Oncontroleerbare kankerpijn; Anesthetische pijnstillers bereikten op het moment van deelname geen stabiele dosis;
  7. Bestudeer grote operaties binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het medicijn (grote operaties verwijzen naar graad 3- en graad 4-chirurgie in Measures for the Clinical Application of Medical Technology in China, op 1 mei 2009);
  8. binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een sterke inductor of onderdrukker van CYP3A4 heeft gekregen of een voortgezette behandeling nodig heeft tijdens de onderzoeksperiode (inclusief Chinese kruidengeneeskunde, zie de bijlage voor een lijst met geneesmiddelen);
  9. Patiënten die tijdens het onderzoek een behandeling krijgen en voortgezet moeten worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of die torsie-ventriculaire tachycardie kunnen veroorzaken (zie de bijlage voor een lijst met geneesmiddelen);
  10. Deelnemers die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van niet-interventionele geneesmiddelenonderzoeken);
• Patiënten met primaire kwaadaardige hersentumoren en instabiele hersenmetastasen. Definitie van onstabiele hersenmetastasen: Patiënten met CZS-complicaties die een noodneurochirurgische behandeling nodig hebben (zoals een operatie); Patiënten die een equivalente dosis dexamethason of meer dan 5 mg glucocorticoïden, mannitol of diuretica gebruiken om de symptomen van hersenmetastasen onder controle te houden, moeten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden toegediend; In het eerste onderzoek werd gekeken naar patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening lokale radiotherapie of gamma-mesbehandeling hadden gekregen. Patiënten met meningeale metastasen werden uitgesloten.
• Patiënten die in de afgelopen 5 jaar andere maligniteiten hebben gehad of in het verleden hebben gehad (behalve genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, papillair carcinoom van de schildklier, carcinoma in situ van de baarmoederhals en ductaal carcinoma in situ van de baarmoederhals). borst).
• De patiënt had symptomen van compressie van het ruggenmerg, veroorzaakt door de tumor.
• Klinisch significante gastro-intestinale disfunctie die de inname, het transport of de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kan beïnvloeden, zoals het onvermogen om orale geneesmiddelen in te nemen, moeilijk onder controle te houden misselijkheid of braken, een voorgeschiedenis van uitgebreide gastro-intestinale resectie, onbehandelde terugkerende diarree, atrofische gastritis (beginnende leeftijd minder dan 60 jaar), onbehandelde maagziekte die langdurig gebruik van PPI-zuuronderdrukkers vereist, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa.

• Hart- en cerebrovasculaire aandoeningen/symptomen/indicaties die aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  1. Gemiddelde QTc in rust ≥470 ms (gecorrigeerd QT-interval, berekend volgens de formule van Fridericia, zie bijlage 18-9), de gemiddelde QTc van 3 ECG-intervallen van meer dan 5 minuten, en het QT-interval moeten worden gemeten vanaf het begin van het QRS-complex zwaai naar het einde van de T-golf;
  2. Eventuele afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het klinisch significante rust-ECG, zoals een compleet linkerbundeltakblok, 2e en 3e graads hartblok, PR-interval > 250 ms;
  3. Alle factoren die het risico op verlengd QTc-interval of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge onverklaarbare dood bij een eerstegraads familielid jonger dan 40 jaar oud of een combinatie van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen;
  4. LVEF <50%;
  5. Patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde myocardiale contractiliteit en gerelateerde symptomen in de 6 maanden voorafgaand aan de onderzoekstoediening, zoals chronisch congestief hartfalen, longoedeem of verminderde ejectiefractie;
  6. Patiënten met een voorgeschiedenis van acute en chronische cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen en gerelateerde symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoekstoediening, zoals een myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, herseninfarct, hersenbloeding of TIA.

• Personen besmet met HIV, syfilis, HCV of HBV, die aan de volgende voorwaarden voldoen:

  1. HBs Ag-positief en HBV DNA ≥2000 cps/ml (of 500 IE/ml);
  2. Anti-HCV-antilichaam en HCV-RNA-positief;
  3. HIV-antilichaam positief.
• Eerdere of screeningsgeschiedenis van interstitiële longziekte of ILD, of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, of stralingspneumonie waarvoor hormoontherapie nodig is, of enig bewijs van actieve ILD (zoals acuut begin of progressieve pneumonie/pulmonaire fibrose bij aanvang), of longsymptomen die ongeschikt worden geacht voor opname door de onderzoeker of risicofactoren die ongeschikt worden geacht voor interstitiële longziekte.
• Had eerder een allogene beenmergtransplantatie ondergaan.
• Zwangere en zogende vrouwen.
• De patiënt heeft een andere ziekte of medische aandoening die instabiel is of die de veiligheid of de medewerking aan het onderzoek kan beïnvloeden, een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder een auto-immuunziekte waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig is, ongecontroleerde hypertensie (SBP ≥150 mmHg of DBP ≥95 mmHg), ongecontroleerde diabetes, actieve bloedingen, ooglaesies en andere ernstige mentale, neurologische, cardiovasculaire of ademhalingsziekten.
• Bekende of vermoedelijke allergie voor het onderzoeksingrediënt van het geneesmiddel of zijn analogen.
• De proefpersonen werden door de onderzoeker als ongeschikt beoordeeld voor dit onderzoek.