Furmonertinib en dosis altas versus osimertinib en pacientes con CPCNP EGFRm avanzado con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos de >=18 y <=80 años.
• Pacientes con NSCLC confirmado histológicamente o citológicamente con adenocarcinoma o componentes de adenocarcinoma predominantes y con metástasis en el sistema nervioso central (con lesiones mensurables).
• Se determina que la muestra de tejido o sangre es positiva para EGFR (incluidas mutaciones raras de EGFR) mediante pruebas realizadas por un hospital terciario de Clase A o una institución de pruebas calificada, y el tejido enviado para la prueba no puede provenir de una lesión tumoral que haya sido tratada con radiación. pero puede usarse para una nueva lesión después del tratamiento local.
• Pacientes que no habían recibido previamente terapia antitumoral sistémica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (se podían inscribir pacientes que habían recibido quimioterapia de primera línea pero no habían recibido TKI). Los pacientes que se han sometido a cirugía radical, quimiorradioterapia radical o terapia adyuvante (quimioterapia, radiación) para el NSCLC temprano pueden inscribirse si posteriormente desarrollan recurrencia o metástasis de la enfermedad.
• Metástasis cerebrales estables que no requieren tratamiento local de metástasis cerebrales ya sea de forma inmediata o planificada durante el período de estudio.
• Según RECIST v1.1, los pacientes inscritos deben tener al menos una lesión tumoral en todos los tumores que puedan cumplir con los siguientes requisitos: no haber sido tratados con terapia local como radioterapia en el pasado y poder medirse con precisión al inicio del estudio, y el diámetro más largo al inicio del estudio es ≥10 mm (en el caso de los ganglios linfáticos, el diámetro corto es ≥15 mm). Las lesiones que han recibido previamente tratamiento local (radioterapia u otro tratamiento) sólo se pueden medir si la progresión de la enfermedad se produce más de 6 meses después de finalizar el tratamiento.
• ECOG PS 0-1, y sin deterioro durante las 2 primeras semanas del estudio y tiempo de supervivencia esperado no inferior a 3 meses.

• Los pacientes deben tener suficiente función de reserva de médula ósea y no tener disfunción hepática, renal ni de coagulación; los valores de las pruebas de laboratorio deben cumplir las siguientes condiciones:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×109/L y recuento de leucocitos ≥3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90g/L;
  4. Cr sérica ≤1,5 ​​× LSN y eGFR ≥50 ml/min;
  5. AST y ALT≤2,5×ULN (o AST y ALT≤5×LSN para pacientes con metástasis hepática)
  6. En ausencia de metástasis hepática comprobada, TB ≤1,5×LSN (o TB ≤3×LSN para pacientes con metástasis hepática o síndrome de Gilbert;
  7. INR ≤1,5 ​​y APTT ≤1,5×LSN.
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad reproductiva deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas dentro de los 3 meses posteriores a la firma del consentimiento informado del estudio para el último tratamiento con el fármaco del estudio; En mujeres en edad fértil, los resultados de la prueba de embarazo son negativos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento anterior (excepto la alopecia y la neurotoxicidad de grado 2 asociada con quimioterapia previa con platino) se habían recuperado (hasta ≤ grado 1) antes de la primera administración del fármaco en investigación.
• El sujeto es capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito (que debe firmarse antes de realizar cualquier procedimiento especificado en el protocolo del estudio).
• Ser capaz de completar voluntariamente los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento según lo requiera el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con los siguientes tratamientos:

  1. Uso previo de cualquier terapia con EGFR TKI;
  2. Recibió previamente terapia antitumoral sistémica (como terapia dirigida, bioterapia, inmunoterapia, etc.) para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado/metastásico;
  3. Quimioterapia estándar dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; El estudio recibió terapia antitumoral con medicina tradicional china dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco;
  4. WBRT anterior; Haber recibido >30 % de radioterapia de médula ósea o radioterapia extensa dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Radioterapia local (p. ej., radioterapia torácica y costal) o radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de los 7 días anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio;
  5. Derrame pleuroperitoneal y derrame pericárdico incontrolados;
  6. Dolor canceroso incontrolable; Los analgésicos anestésicos no alcanzaron una dosis estable en el momento de la inscripción;
  7. Estudiar cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (cirugía mayor se refiere a cirugía de grado 3 y 4 en Medidas para la aplicación clínica de la tecnología médica en China, el 1 de mayo de 2009);
  8. Ha recibido un inductor o supresor potente de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación o requiere tratamiento continuo durante el período del estudio (incluida la medicina herbaria china; consulte el Apéndice para obtener una lista de medicamentos);
  9. Pacientes que están recibiendo y requieren tratamiento continuo durante el estudio con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o que pueden causar taquicardia ventricular por torsión de la punta (consulte el Apéndice para obtener una lista de medicamentos);
  10. Participantes que hayan participado en otros ensayos clínicos dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación (excepto ensayos con fármacos no intervencionistas);
• Pacientes con tumores cerebrales malignos primarios y metástasis cerebrales inestables. Definición de metástasis cerebral inestable: pacientes con complicaciones del SNC que requieren tratamiento neuroquirúrgico de emergencia (como cirugía); A los pacientes con una dosis equivalente de dexametasona o más de 5 mg de glucocorticoides, manitol o diuréticos para controlar los síntomas de metástasis cerebrales se les debe administrar dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; El primer estudio examinó a pacientes que habían recibido radioterapia local o tratamiento con bisturí gamma en los 14 días anteriores a la administración. Se excluyeron los pacientes con metástasis meníngeas.
• Pacientes que hayan tenido o tengan antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (excepto carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, carcinoma papilar de la glándula tiroides, carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma ductal in situ del útero). mama).
• El paciente presentaba síntomas de compresión de la médula espinal provocada por el tumor.
• Disfunción gastrointestinal clínicamente significativa que puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción de los medicamentos en investigación, como incapacidad para tomar medicamentos orales, náuseas o vómitos difíciles de controlar, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no tratada, gastritis atrófica (comienzo menor a la edad). mayores de 60 años), enfermedades estomacales no tratadas que requieren el uso prolongado de supresores de ácido IBP, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.

• Enfermedades/síntomas/indicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

  1. QTc promedio en reposo ≥470 ms (intervalo QT corregido, calculado según la fórmula de Fridericia, ver Apéndice 18-9), el QTc promedio de 3 intervalos de ECG de más de 5 minutos y el intervalo QT deben medirse desde el inicio del complejo QRS onda hasta el final de la onda T;
  2. Cualquier anomalía en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo clínicamente significativo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado, intervalo PR > 250 ms;
  3. Cualquier factor que aumente el riesgo de QTc prolongado o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en un familiar de primer grado menor de 40 años. , o cualquier combinación de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT;
  4. FEVI <50%;
  5. Pacientes con antecedentes de disminución de la contractilidad miocárdica y síntomas relacionados en los 6 meses anteriores a la administración del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva crónica, edema pulmonar o disminución de la fracción de eyección;
  6. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular aguda y crónica y síntomas relacionados dentro de los 6 meses anteriores a la administración del estudio, como infarto de miocardio, angina de pecho grave o inestable, infarto cerebral, hemorragia cerebral o ataque isquémico transitorio.

• Personas infectadas por VIH, sífilis, VHC o VHB, que cumplan las siguientes condiciones:

  1. HBs Ag positivo y ADN del VHB ≥2000cps/mL (o 500UI/mL);
  2. Anticuerpo anti-VHC y ARN del VHC positivos;
  3. Anticuerpos VIH positivos.
• Historial previo o de detección de enfermedad pulmonar intersticial o EPI, o EPI inducida por fármacos, o neumonía por radiación que requiera terapia hormonal, o cualquier evidencia de EPI activa (como inicio agudo o neumonía/fibrosis pulmonar progresiva al inicio del estudio), o síntomas pulmonares considerados inadecuados. para su inclusión por parte del investigador o factores de riesgo considerados inadecuados para la enfermedad pulmonar intersticial.
• Había recibido previamente un alotrasplante de médula ósea.
• Mujeres embarazadas y lactantes.
• El paciente tiene cualquier otra enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda afectar su seguridad o el cumplimiento del estudio, cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida una enfermedad autoinmune que requiera terapia con corticosteroides, hipertensión no controlada (PAS ≥150 mmHg o PAD ≥95 mmHg), no controlada. diabetes, sangrado activo, lesiones oculares y otras enfermedades mentales, neurológicas, cardiovasculares o respiratorias graves.
• Alergia conocida o sospechada al ingrediente del fármaco en investigación o sus análogos.
• El investigador consideró que los sujetos no eran aptos para este estudio.