A nagy dózisú furmonertinib és az osimertinib az agyi áttétekkel rendelkező, fejlett EGFRm NSCLC-betegeknél

Bevételi kritériumok:

• >=18 és <=80 éves férfiak vagy nők.
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC-ben szenvedő betegek, túlnyomórészt adenokarcinóma vagy adenokarcinóma komponensekkel, valamint központi idegrendszeri metasztázisokkal (mérhető elváltozásokkal).
• A szövet- vagy vérminta EGFR-pozitív (beleértve a ritka EGFR-mutációkat is) felsőfokú A osztályú kórházban vagy minősített vizsgálóintézetben végzett vizsgálattal állapítható meg, és a vizsgálatra benyújtott szövet nem származhat sugárkezeléssel kezelt daganatos elváltozásból, de helyi kezelés után új elváltozás esetén alkalmazható.
• A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák miatt korábban nem részesült szisztémás daganatellenes kezelésben részesülő betegek (olyan betegek is bevonhatók, akik első vonalbeli kemoterápiában részesültek, de nem kaptak TKI-t). A korai NSCLC miatt radikális műtéten, radikális kemo-radioterápián vagy adjuváns terápián (kemoterápia, sugárkezelés) átesett betegek bevonhatók, ha a betegség később kiújul vagy metasztázis alakul ki.
• Stabil agyi áttétek, amelyek nem igénylik az agyi áttétek helyi kezelését sem azonnal, sem a vizsgálati időszak alatt tervezetten.
• A RECIST v1.1 szerint a bevont betegeknek minden olyan daganatban legalább egy daganatos elváltozással kell rendelkezniük, amely megfelel az alábbi követelményeknek: korábban nem kezelték helyi terápiával, például sugárkezeléssel, és a vizsgálat kezdetén pontosan mérhetőek, és az alapvonal leghosszabb átmérője ≥10 mm (nyirokcsomók esetében a rövid átmérő ≥15 mm). A korábban helyi kezelésben (sugárkezelésben vagy egyéb kezelésben) részesült elváltozások csak akkor mérhetők, ha a betegség progressziója a kezelés befejezése után több mint 6 hónappal következik be.
• ECOG PS 0-1, és nem romlott a vizsgálat első 2 hetében, és a várható túlélési idő nem kevesebb, mint 3 hónap.

• A betegeknek elegendő csontvelő-tartalék funkcióval kell rendelkezniük, és nem kell máj-, vese-, véralvadási zavaruk, a laboratóriumi vizsgálati értékeknek az alábbi feltételeknek kell megfelelniük:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5×109/L és fehérvérsejtszám ≥3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90g/L;
  4. Szérum Cr ≤ 1,5 × ULN és eGFR ≥ 50 ml/perc;
  5. AST és ALT≤2,5 × ULN (vagy AST és ALT≤5×ULN májmetasztázisos betegeknél)
  6. Bizonyított májmetasztázis hiányában TB ≤1,5×ULN (vagy TB ≤3×ULN májmetasztázisban vagy Gilbert-szindrómás betegeknél;
  7. INR ≤ 1,5 és APTT ≤ 1,5 × ULN.
• A férfi betegeknek és a reproduktív korú nőbetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat aláírását követő 3 hónapon belül, az utolsó vizsgált gyógyszeres kezeléshez való tájékozott beleegyezésükkel; Fogamzóképes korú nőknél a terhességi teszt eredménye negatív az első adag beadását megelőző 7 napon belül.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás (kivéve az alopeciát és a korábbi platinakemoterápiával összefüggő 2. fokozatú neurotoxicitást) helyreállt (≤ 1. fokozatig) a vizsgált gyógyszer első beadása előtt.
• A vizsgálati alany képes megérteni és önként aláírni az írásos, tájékozott hozzájárulást (amelyet a vizsgálati jegyzőkönyvben meghatározott bármely eljárás végrehajtása előtt alá kell írni).
• Legyen képes a vizsgálati protokollban előírt vizsgálati eljárások és utóvizsgálatok önkéntes elvégzésére.

Kizárási kritériumok:

• A következő kezelésekben részesülő betegek:

  1. bármely EGFR TKI terápia korábbi alkalmazása;
  2. Korábban szisztémás daganatellenes terápiában részesült (például célzott terápia, bioterápia, immunterápia stb.) előrehaladott/metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák miatt;
  3. Standard kemoterápia a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 28 napon belül; A vizsgálat a gyógyszer első beadása előtt 7 napon belül daganatellenes terápiában részesült a hagyományos kínai gyógyászattal;
  4. Előző WBRT; A vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül több mint 30%-ban részesült csontvelő-sugárkezelésben vagy kiterjedt sugárkezelésben; Helyi sugárterápia (pl. mellkasi és borda-sugárterápia) vagy palliatív sugárterápia csontmetasztázisok esetén a vizsgált gyógyszer kezdeti beadását megelőző 7 napon belül;
  5. Kontrollálatlan pleeuroperitoneális folyadékgyülem és szívburok folyadékgyülem;
  6. ellenőrizhetetlen rákos fájdalom; Az érzéstelenítő fájdalomcsillapítók nem érték el a stabil dózist a felvétel időpontjában;
  7. Tanulmányozza a nagy műtétet a gyógyszer első beadása előtt 28 napon belül (a nagy műtét a 3. és 4. fokozatú műtétekre vonatkozik a Measures for the Clinical Application of Medical Technology Kínában, 2009. május 1-jén);
  8. Erős CYP3A4 induktort vagy szuppresszort kapott a vizsgált gyógyszer kezdeti beadása előtt 14 napon belül, vagy a vizsgálati időszak alatt folyamatos kezelést igényel (beleértve a kínai gyógynövényeket is, lásd a függeléket a gyógyszerek listájáért);
  9. Azok a betegek, akik a vizsgálat során olyan gyógyszerekkel kapnak és folyamatos kezelést igényelnek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, vagy amelyek tip torziós kamrai tachycardiát okozhatnak (a gyógyszerek listáját lásd a Függelékben);
  10. Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 28 napon belül más klinikai vizsgálatokban vettek részt (kivéve a nem intervenciós gyógyszerkísérleteket);
• Primer rosszindulatú agydaganatokban és instabil agyi metasztázisokban szenvedő betegek. Az instabil agyi metasztázisok meghatározása: Központi idegrendszeri szövődményekben szenvedő betegek, akik sürgős idegsebészeti kezelést (például műtétet) igényelnek; Azok a betegek, akiknek az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására ekvivalens dózisú dexametazon vagy 5 mg-nál több glükokortikoid, mannit vagy diuretikum van, az első adagot megelőző 14 napon belül kell beadni; Az első vizsgálatban olyan betegeket vizsgáltak, akik a beadást megelőző 14 napon belül helyi sugárkezelésben vagy gamma késsel végzett kezelésben részesültek. A meningealis metasztázisban szenvedő betegeket kizárták.
• Azok a betegek, akiknek az elmúlt 5 évben más rosszindulatú daganata volt, vagy anamnézisében szerepelt (kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát, a pajzsmirigy papilláris karcinómáját, a méhnyak in situ karcinómáját és a ductalis in situ karcinómát mell).
• A páciensnek a daganat által okozott gerincvelő-kompresszió tünetei voltak.
• Klinikailag jelentős gasztrointesztinális diszfunkció, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszerek felvételét, szállítását vagy felszívódását, mint például a szájon át szedhető gyógyszerek képtelensége, nehezen kontrollálható hányinger vagy hányás, kiterjedt gyomor-bélrendszeri resectio a kórtörténetben, kezeletlen visszatérő hasmenés, atrófiás gastritis (kevesebb korban kezdődik) 60 évnél idősebb), kezeletlen gyomorbetegség, amely PPI-savszuppresszánsok hosszú távú alkalmazását igényli, Crohn-betegség, colitis ulcerosa.

• Kardiovaszkuláris és agyi érrendszeri betegségek/tünetek/javallatok, amelyek megfelelnek az alábbi feltételek bármelyikének:

  1. Átlagos nyugalmi QTc≥470ms (korrigált QT-intervallum, Fridericia képlete szerint számítva, lásd a 18-9. mellékletet), 3 EKG-intervallum átlagos QTc-je 5 percnél hosszabb, és a QT-intervallum a QRS-komplexus kezdetétől kell mérni. hullám a T hullám végéig;
  2. Bármilyen rendellenesség a klinikailag jelentős nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, például teljes bal oldali köteg blokk, 2. és 3. fokú szívblokk, PR intervallum > 250 ms;
  3. Bármely olyan tényező, amely növeli a megnyúlt QTc vagy aritmia kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti elsőfokú rokon hirtelen, megmagyarázhatatlan halála , vagy a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek bármely kombinációja;
  4. LVEF <50%;
  5. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében csökkent szívizom-összehúzódás és kapcsolódó tünetek szerepeltek a vizsgálati beadást megelőző 6 hónapban, mint például krónikus pangásos szívelégtelenség, tüdőödéma vagy csökkent ejekciós frakció;
  6. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében akut és krónikus kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegség és kapcsolódó tünetek szerepelnek a vizsgálati beadást megelőző 6 hónapon belül, mint például miokardiális infarktus, súlyos vagy instabil angina pectoris, agyi infarktus, agyvérzés vagy átmeneti ischaemiás roham.

• HIV-vel, szifilisz-, HCV- vagy HBV-fertőzött személyek, akik megfelelnek a következő feltételeknek:

  1. HBs Ag pozitív és HBV DNS ≥2000 cps/ml (vagy 500 IU/ml);
  2. HCV elleni antitest és HCV RNS pozitív;
  3. HIV antitest pozitív.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy ILD, vagy gyógyszer által kiváltott ILD, vagy hormonterápiát igénylő sugárfertőzött tüdőgyulladás, vagy aktív ILD-re utaló bármely bizonyíték (például akut kezdetű vagy progresszív tüdőgyulladás/tüdőfibrózis a kiinduláskor), vagy nem megfelelőnek ítélt tüdőtünetek a vizsgáló általi felvételre, vagy az intersticiális tüdőbetegségre alkalmatlannak ítélt kockázati tényezőket.
• Korábban allogén csontvelő-transzplantációban részesült.
• Terhes és szoptató nők.
• A betegnek bármilyen más betegsége vagy egészségügyi állapota van, amely instabil vagy befolyásolhatja biztonságát vagy a vizsgálati megfelelést, bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség, beleértve a kortikoszteroid kezelést igénylő autoimmun betegséget, kontrollálatlan magas vérnyomás (SBP ≥150 Hgmm vagy DBP ≥95 Hgmm), nem kontrollált cukorbetegség, aktív vérzés, szemelváltozások és egyéb súlyos mentális, neurológiai, szív- és érrendszeri vagy légúti betegségek.
• Ismert vagy feltételezett allergia a vizsgált gyógyszer összetevőjére vagy analógjaira.
• Az alanyokat a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy alkalmatlanok erre a vizsgálatra.