Vysoké dávky furmonertinibu versus osimertinib u pacientů s pokročilým EGFRm NSCLC s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku >=18 a <=80 let.
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným NSCLC s převládajícími komponentami adenokarcinomu nebo adenokarcinomu as metastázami do centrálního nervového systému (s měřitelnými lézemi).
• Vzorek tkáně nebo krve je stanoven jako pozitivní na EGFR (včetně vzácných mutací EGFR) testováním v nemocnici terciární třídy A nebo v kvalifikovaném testovacím ústavu a tkáň předložená k testování nemůže pocházet z nádorové léze, která byla ošetřena ozařováním, ale může být použit pro novou lézi po lokální léčbě.
• Pacienti, kteří dříve nedostávali systémovou protinádorovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (mohou být zařazeni pacienti, kteří podstoupili chemoterapii první linie, ale nedostali TKI). Pacienti, kteří podstoupili radikální operaci, radikální chemo-radioterapii nebo adjuvantní terapii (chemoterapie, ozařování) pro časné NSCLC, mohou být zařazeni, pokud se u nich později objeví recidiva onemocnění nebo metastázy.
• Stabilní mozkové metastázy, které nevyžadují lokální léčbu mozkových metastáz buď okamžitě, nebo plánovaně během období studie.
• Podle RECIST v1.1 by zařazení pacienti měli mít u všech nádorů alespoň jednu nádorovou lézi, která může splňovat následující požadavky: v minulosti nebyli léčeni lokální terapií, jako je radioterapie, a lze je na začátku přesně změřit a nejdelší průměr na začátku je ≥10 mm (v případě lymfatických uzlin je krátký průměr ≥15 mm). Léze, které byly dříve lokálně léčeny (radioterapií nebo jinou léčbou), lze měřit pouze v případě, že k progresi onemocnění dojde více než 6 měsíců po ukončení léčby.
• ECOG PS 0-1 a bez zhoršení během prvních 2 týdnů studie a očekávanou dobou přežití ne kratší než 3 měsíce.

• Pacienti by měli mít dostatečnou rezervní funkci kostní dřeně a neměli by mít dysfunkci jater, ledvin, koagulace, laboratorní hodnoty musí splňovat následující podmínky:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l a počet bílých krvinek ≥3×109/l;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90 g/l;
  4. sérum Cr ≤ 1,5 x ULN a eGFR ≥ 50 ml/min;
  5. AST a ALT≤2,5×ULN (nebo AST a ALT≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  6. Při absenci prokázané jaterní metastázy TBC ≤ 1,5×ULN (nebo TBC ≤3×ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem;
  7. INR ≤ 1,5 a APTT ≤ 1,5 × ULN.
• Pacienti mužského pohlaví a pacientky v reprodukčním věku by měli přijmout adekvátní antikoncepční opatření do 3 měsíců po podepsání informovaného souhlasu ve studii s poslední léčbou studovaným lékem; U žen ve fertilním věku jsou výsledky těhotenských testů negativní do 7 dnů před první dávkou.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou (kromě alopecie a neurotoxicity 2. stupně spojené s předchozí chemoterapií platinou) byly obnoveny (do ≤ 1. stupně) před prvním podáním hodnoceného léku.
• Subjekt je schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas (který musí být podepsán před provedením jakéhokoli postupu uvedeného v protokolu studie).
• Být schopen dobrovolně absolvovat studijní procedury a navazující zkoušky dle požadavků protokolu o studiu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s následující léčbou:

  1. Předchozí použití jakékoli terapie EGFR TKI;
  2. Dříve užívaná systémová protinádorová léčba (jako je cílená léčba, bioterapie, imunoterapie atd.) pro pokročilý/metastatický nemalobuněčný karcinom plic;
  3. Standardní chemoterapie během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku; Studie podstoupila protinádorovou terapii tradiční čínskou medicínou do 7 dnů před prvním podáním léku;
  4. Předchozí WBRT; dostávali > 30 % radioterapie kostní dřeně nebo extenzivní radioterapie během 28 dnů před první dávkou studovaného léku; Lokální radioterapie (např. hrudní a žeberní radioterapie) nebo paliativní radioterapie kostních metastáz během 7 dnů před počátečním podáním studovaného léčiva;
  5. Nekontrolovaný pleuroperitoneální výpotek a perikardiální výpotek;
  6. Nekontrolovatelná rakovinová bolest; Anestetické léky proti bolesti nedosáhly stabilní dávky v době zařazení;
  7. Studujte velký chirurgický zákrok do 28 dnů před prvním podáním léku (velký chirurgický zákrok se týká chirurgického zákroku 3. a 4. stupně v Opatření pro klinickou aplikaci lékařské technologie v Číně, 1. května 2009);
  8. dostal silný induktor nebo supresor CYP3A4 během 14 dnů před počátečním podáním zkoumaného léku nebo vyžaduje pokračující léčbu během období studie (včetně čínské bylinné medicíny, seznam léků viz dodatek);
  9. Pacienti, kteří dostávají a vyžadují pokračující léčbu během studie s léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval nebo které mohou způsobit torzní ventrikulární tachykardii hrotu (seznam léků viz dodatek);
  10. Účastníci, kteří se zúčastnili jiných klinických studií během 28 dnů před prvním podáním hodnoceného léku (kromě neintervenčních studií léků);
• Pacienti s primárními maligními nádory mozku a nestabilními mozkovými metastázami. Definice nestabilních mozkových metastáz: Pacienti s komplikacemi CNS, kteří vyžadují urgentní neurochirurgickou léčbu (jako je chirurgický zákrok); Pacientům s ekvivalentní dávkou dexametazonu nebo více než 5 mg glukokortikoidů, mannitolu nebo diuretik ke kontrole příznaků mozkových metastáz by měla být podána během 14 dnů před první dávkou; První studie sledovala pacienty, kteří podstoupili lokální radioterapii nebo léčbu gama nožem během 14 dnů před podáním. Pacienti s meningeálními metastázami byli vyloučeni.
• Pacienti, kteří měli nebo měli v anamnéze během posledních 5 let jiné malignity (kromě vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, papilárního karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ děložního čípku a duktálního karcinomu in situ prsa).
• Pacient měl příznaky komprese míchy způsobené nádorem.
• Klinicky významná gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo vstřebávání zkoumaných léků, jako je neschopnost užívat perorálně léky, obtížně kontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, neléčený recidivující průjem, atrofická gastritida (začátek je nižší než 60 let), neléčené žaludeční onemocnění vyžadující dlouhodobé užívání látek potlačujících kyselinu PPI, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida.

• Kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění/příznaky/indikace, které splňují některou z následujících podmínek:

  1. Průměrný klidový QTc≥470 ms (opravený QT interval, vypočtený podle Fridericiina vzorce, viz Příloha 18-9), průměrný QTc 3 EKG intervalů delších než 5 minut a QT interval by se měl měřit od začátku QRS komplexu vlna na konec vlny T;
  2. Jakékoli abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klinicky významného klidového EKG, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok 2. a 3. stupně, interval PR > 250 ms;
  3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodlouženého QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá nevysvětlitelná smrt u příbuzného prvního stupně ve věku do 40 let nebo jakákoli kombinace léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval;
  4. LVEF <50 %;
  5. Pacienti s anamnézou snížené kontraktility myokardu a souvisejících symptomů během 6 měsíců před podáním studie, jako je chronické městnavé srdeční selhání, plicní edém nebo snížená ejekční frakce;
  6. Pacienti s anamnézou akutního a chronického kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního onemocnění a souvisejících symptomů během 6 měsíců před podáním studie, jako je infarkt myokardu, těžká nebo nestabilní angina pectoris, mozkový infarkt, mozkové krvácení nebo přechodný ischemický záchvat.

• Osoby infikované HIV, syfilis, HCV nebo HBV, splňující následující podmínky:

  1. HBs Ag pozitivní a HBV DNA ≥2000 cps/ml (nebo 500IU/ml);
  2. Anti-HCV protilátka a HCV RNA pozitivní;
  3. HIV pozitivní protilátky.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo radiační pneumonie vyžadující hormonální léčbu v anamnéze nebo jakékoli známky aktivní intersticiální plicní choroby (jako je akutní nástup nebo progresivní pneumonie/plicní fibróza na počátku) nebo plicní symptomy považované za nevhodné pro zahrnutí zkoušejícím nebo rizikové faktory považované za nevhodné pro intersticiální plicní onemocnění.
• Dříve podstoupil alogenní transplantaci kostní dřeně.
• Těhotné a kojící ženy.
• Pacient má jakékoli jiné onemocnění nebo zdravotní stav, který je nestabilní nebo může ovlivnit jeho bezpečnost nebo dodržování studie, jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně autoimunitního onemocnění vyžadujícího léčbu kortikosteroidy, nekontrolovaná hypertenze (SBP ≥150 mmHg nebo DBP ≥95 mmHg), Nekontrolovaná diabetes, aktivní krvácení, oční léze a další závažná duševní, neurologická, kardiovaskulární nebo respirační onemocnění.
• Známá nebo suspektní alergie na zkoumanou složku léčiva nebo jeho analogy.
• Subjekty byly vyšetřovatelem posouzeny jako nevhodné pro tuto studii.