Højdosis Furmonertinib versus Osimertinib hos avancerede EGFRm NSCLC-patienter med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen >=18 og <=80 år.
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC med dominerende adenokarcinom eller adenokarcinomkomponenter og med metastaser i centralnervesystemet (med målbare læsioner).
• Vævs- eller blodprøven bestemmes til at være EGFR-positiv (herunder sjældne EGFR-mutationer) ved test på et tertiært klasse A-hospital eller en kvalificeret testinstitution, og vævet, der indsendes til testning, kan ikke stamme fra en tumorlæsion, der er blevet behandlet med stråling. men kan bruges til en ny læsion efter lokal behandling.
• Patienter, som ikke tidligere havde modtaget systemisk antitumorbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (patienter, der havde modtaget førstelinjekemoterapi, men ikke havde modtaget TKI'er, kunne tilmeldes). Patienter, der har gennemgået radikal kirurgi, radikal kemo-strålebehandling eller adjuverende terapi (kemoterapi, stråling) for tidlig NSCLC kan blive indskrevet, hvis de senere udvikler sygdomsgentagelse eller metastaser.
• Stabile hjernemetastaser, der ikke kræver lokal behandling af hjernemetastaser hverken umiddelbart eller planlagt i studieperioden.
• Ifølge RECIST v1.1 skal tilmeldte patienter have mindst én tumorlæsion i alle tumorer, der kan opfylde følgende krav: de er ikke tidligere blevet behandlet med lokal terapi såsom strålebehandling og kan måles nøjagtigt ved baseline, og den længste diameter ved baseline er ≥10 mm (i tilfælde af lymfeknuder er den korte diameter ≥15 mm). Læsioner, der tidligere har modtaget lokal behandling (strålebehandling eller anden behandling), kan kun måles, hvis sygdomsprogression sker mere end 6 måneder efter endt behandling.
• ECOG PS 0-1, og uden forringelse i løbet af de første 2 uger af undersøgelsen og forventet overlevelsestid på ikke mindre end 3 måneder.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsreservefunktion, og ingen lever-, nyre-, koagulationsdysfunktion, laboratorietestværdier skal opfylde følgende betingelser:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5×109/L, og antal hvide blodlegemer ≥3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90 g/l;
  4. Serum Cr ≤1,5×ULN og eGFR ≥50 ml/min;
  5. AST og ALT≤2,5×ULN (eller ASAT og ALT≤5×ULN for patienter med levermetastaser)
  6. I fravær af påvist levermetastaser, TB ≤1,5×ULN (eller TB ≤3×ULN for patienter med levermetastase eller Gilbert syndrom;
  7. INR ≤1,5 ​​og APTT ≤1,5×ULN.
• Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør tage passende svangerskabsforebyggende foranstaltninger inden for 3 måneder efter at have underskrevet undersøgelsens informerede samtykke til den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen; Hos kvinder i den fødedygtige alder er resultaterne af graviditetstest negative inden for 7 dage før den første dosis.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og grad 2 neurotoksicitet forbundet med tidligere platinkemoterapi) var blevet genfundet (til ≤ grad 1) før første administration af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke (som skal underskrives, før der udføres en procedure specificeret i undersøgelsesprotokollen).
• Frivilligt kunne gennemføre undersøgelsesprocedurerne og opfølgende undersøgelser som krævet af undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med følgende behandlinger:

  1. Tidligere brug af enhver EGFR TKI-terapi;
  2. Tidligere modtaget systemisk antitumorterapi (såsom målrettet terapi, bioterapi, immunterapi osv.) for fremskreden/metastatisk ikke-småcellet lungekræft;
  3. Standard kemoterapi inden for 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet; Undersøgelsen modtog antitumorterapi med traditionel kinesisk medicin inden for 7 dage før den første administration af lægemidlet;
  4. Forrige WBRT; Havde modtaget >30 % af knoglemarvsstrålebehandling eller omfattende strålebehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; Lokal strålebehandling (f.eks. thorax- og ribbenstrålebehandling) eller palliativ strålebehandling for knoglemetastaser inden for 7 dage før den første indgivelse af undersøgelseslægemidlet;
  5. Ukontrolleret pleuroperitoneal effusion og perikardiel effusion;
  6. Ukontrollerbar kræftsmerte; Anæstetiske smertestillende midler nåede ikke en stabil dosis på tidspunktet for indskrivning;
  7. Undersøg større kirurgi inden for 28 dage før den første administration af lægemidlet (større kirurgi refererer til grad 3 og grad 4 kirurgi i Measures for the Clinical Application of Medical Technology i Kina, den 1. maj 2009);
  8. Har modtaget en stærk inducer eller suppressor af CYP3A4 inden for 14 dage før indledende administration af undersøgelseslægemidlet eller kræver fortsat behandling i undersøgelsesperioden (inklusive kinesisk urtemedicin, se appendiks for en liste over lægemidler);
  9. Patienter, der modtager og kræver fortsat behandling under undersøgelsen med lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet, eller som kan forårsage tiptorsion ventrikulær takykardi (se appendiks for en liste over lægemidler);
  10. Deltagere, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 28 dage før den første administration af forsøgslægemidlet (undtagen ikke-interventionelle lægemiddelforsøg);
• Patienter med primære maligne hjernetumorer og ustabile hjernemetastaser. Definition af ustabile hjernemetastaser: Patienter med CNS-komplikationer, som kræver akut neurokirurgisk behandling (såsom operation); Patienter med en ækvivalent dosis af dexamethason eller mere end 5 mg glukokortikoider, mannitol eller diuretika for at kontrollere symptomer på hjernemetastaser bør administreres inden for 14 dage før den første dosis; Den første undersøgelse så på patienter, som havde modtaget lokal strålebehandling eller behandling med gammakniv inden for 14 dage før administration. Patienter med meningeal metastase blev udelukket.
• Patienter, der har haft eller har tidligere haft andre maligniteter inden for de seneste 5 år (undtagen helbredt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, papillært karcinom i skjoldbruskkirtlen, carcinom in situ i livmoderhalsen og duktalt karcinom in situ af bryst).
• Patienten havde symptomer på rygmarvskompression forårsaget af tumoren.
• Klinisk signifikant gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke indtagelsen, transporten eller absorptionen af ​​forsøgsmedicin, såsom manglende evne til at tage orale lægemidler, vanskelig at kontrollere kvalme eller opkastning, en historie med omfattende gastrointestinal resektion, ubehandlet tilbagevendende diarré, atrofisk gastritis (debut alder mindre end 60 år), ubehandlet mavesygdom, der kræver langvarig brug af PPI-syreundertrykkende midler, Crohns sygdom, colitis ulcerosa.

• Kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme/symptomer/indikationer, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

  1. Gennemsnitlig hvile-QTc≥470ms (korrigeret QT-interval, beregnet i henhold til Fridericias formel, se bilag 18-9), den gennemsnitlige QTc for 3 EKG-intervaller på mere end 5 minutter, og QT-intervallet skal måles fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset bølge til slutningen af ​​T-bølgen;
  2. Eventuelle abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af det klinisk signifikante hvile-EKG, såsom komplet venstre grenblok, 2. og 3. grads hjerteblok, PR-interval > 250ms;
  3. Enhver faktor, der øger risikoen for forlænget QTc eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig uforklarlig død hos en førstegradsslægtning under 40-årig eller enhver kombination af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet;
  4. LVEF <50%;
  5. Patienter med en historie med nedsat myokardiekontraktilitet og relaterede symptomer i de 6 måneder forud for undersøgelsesadministration, såsom kronisk kongestiv hjertesvigt, lungeødem eller nedsat ejektionsfraktion;
  6. Patienter med en anamnese med akut og kronisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom og relaterede symptomer inden for 6 måneder før studieindgivelse, såsom myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina pectoris, hjerneinfarkt, cerebral blødning eller forbigående iskæmisk anfald.

• Personer inficeret med HIV, syfilis, HCV eller HBV, der opfylder følgende betingelser:

  1. HBs Ag-positiv og HBV-DNA ≥2000cps/ml (eller 500IU/ml);
  2. Anti-HCV antistof og HCV RNA positiv;
  3. HIV antistof positiv.
• Tidligere eller screeningsanamnese med interstitiel lungesygdom eller ILD, eller lægemiddelinduceret ILD eller strålingslungebetændelse, der kræver hormonbehandling, eller ethvert tegn på aktiv ILD (såsom akut indsættende eller progressiv lungebetændelse/lungefibrose ved baseline), eller lungesymptomer, der anses for uegnede til inklusion af investigator eller risikofaktorer, der anses for uegnede til interstitiel lungesygdom.
• Havde tidligere fået allogen knoglemarvstransplantation.
• Gravide og ammende kvinder.
• Patienten har enhver anden sygdom eller medicinsk tilstand, der er ustabil eller kan påvirke deres sikkerhed eller undersøgelsesoverholdelse, enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder autoimmun sygdom, der kræver kortikosteroidbehandling, ukontrolleret hypertension (SBP ≥150 mmHg eller DBP ≥95 mmHg), ukontrolleret diabetes, aktiv blødning, øjenlæsioner og andre alvorlige psykiske, neurologiske, kardiovaskulære eller luftvejssygdomme.
• Kendt eller mistænkt allergi over for lægemiddelingrediensen eller dets analoger.
• Forsøgspersonerne blev af investigator vurderet som uegnede til denne undersøgelse.