Высокие дозы фурмонертиниба по сравнению с осимертинибом у пациентов с НМРЛ с прогрессирующим EGFRm и метастазами в головной мозг

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте >=18 и <=80 лет.
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ с преобладанием аденокарциномы или компонентов аденокарциномы, а также с метастазами в ЦНС (с измеримыми поражениями).
• Образец ткани или крови определяется как положительный по EGFR (включая редкие мутации EGFR) в результате тестирования в больнице третичного класса A или в квалифицированном испытательном учреждении, и ткань, представленная на тестирование, не может быть получена из опухолевого поражения, обработанного радиацией, но может быть использован при новом поражении после местного лечения.
• В исследование могли быть включены пациенты, которые ранее не получали системную противоопухолевую терапию по поводу местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (пациенты, которые получали химиотерапию первой линии, но не получали ИТК). Пациенты, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство, радикальную химиолучевую терапию или адъювантную терапию (химиотерапию, лучевую терапию) по поводу раннего НМРЛ, могут быть включены в исследование, если позже у них разовьется рецидив заболевания или метастазы.
• Стабильные метастазы в головной мозг, не требующие местного лечения метастазов в головной мозг ни немедленно, ни запланировано в течение периода исследования.
• Согласно RECIST v1.1, включенные пациенты должны иметь по крайней мере одно опухолевое поражение из всех опухолей, которое может соответствовать следующим требованиям: они не получали в прошлом местную терапию, такую ​​как лучевая терапия, и могут быть точно измерены на исходном уровне, и самый длинный диаметр на исходном уровне составляет ≥10 мм (в случае лимфатических узлов короткий диаметр составляет ≥15 мм). Поражения, которые ранее подвергались местному лечению (лучевая терапия или другое лечение), можно измерить только в том случае, если прогрессирование заболевания происходит более чем через 6 месяцев после окончания лечения.
• ECOG PS 0-1, без ухудшения в течение первых 2 недель исследования и ожидаемой выживаемости не менее 3 месяцев.

• Пациенты должны иметь достаточную резервную функцию костного мозга, отсутствие нарушений функции печени, почек, свертываемости крови. Показатели лабораторных исследований должны соответствовать следующим условиям:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л и количество лейкоцитов ≥3×109/л;
  2. PLT ≥100×109/л;
  3. гемоглобин ≥90 г/л;
  4. Сывороточный Cr ≤1,5×ULN и рСКФ ≥50 мл/мин;
  5. АСТ и АЛТ≤2,5×ВГН (или АСТ и АЛТ<5×ВГН для пациентов с метастазами в печени)
  6. При отсутствии доказанного метастаза в печень туберкулез ≤1,5×ВГН (или ТБ ≤3×ВГН для пациентов с метастазами в печень или синдромом Жильбера;
  7. МНО ≤1,5 ​​и АЧТВ ≤1,5×ВГН.
• Пациенты мужского пола и пациентки репродуктивного возраста должны принять адекватные меры контрацепции в течение 3 месяцев после подписания информированного согласия на последний курс лечения исследуемым препаратом; У женщин детородного возраста результаты теста на беременность оказываются отрицательными в течение 7 дней до приема первой дозы.
• Все предыдущие проявления токсичности, связанные с лечением (за исключением алопеции и нейротоксичности 2-й степени, связанной с предыдущей химиотерапией платиной), были устранены (до степени < 1) перед первым введением исследуемого препарата.
• Субъект способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие (которое должно быть подписано до выполнения любой процедуры, указанной в протоколе исследования).
• Быть способным добровольно пройти процедуры исследования и последующие обследования в соответствии с требованиями протокола исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие следующие методы лечения:

  1. Предыдущее использование любой терапии ИТК EGFR;
  2. Ранее получавшая системную противоопухолевую терапию (такую ​​как таргетная терапия, биотерапия, иммунотерапия и т. д.) по поводу распространенного/метастатического немелкоклеточного рака легкого;
  3. Стандартная химиотерапия в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата; В исследовании получали противоопухолевую терапию средствами традиционной китайской медицины в течение 7 дней до первого введения препарата;
  4. Предыдущий WBRT; Получили >30% лучевой терапии костного мозга или обширной лучевой терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата; Местная лучевая терапия (например, лучевая терапия грудной клетки и ребер) или паллиативная лучевая терапия при костных метастазах в течение 7 дней до первоначального введения исследуемого препарата;
  5. Неконтролируемый плевроперитонеальный выпот и выпот в перикарде;
  6. Неконтролируемая раковая боль; Анестезирующие обезболивающие не достигли стабильной дозы на момент включения в исследование;
  7. Изучите обширную хирургическую операцию в течение 28 дней до первого введения препарата (к серьезной хирургической операции относятся операции 3 и 4 степени в «Мерах по клиническому применению медицинских технологий в Китае» от 1 мая 2009 г.);
  8. Получил сильный индуктор или супрессор CYP3A4 в течение 14 дней до первоначального введения исследуемого препарата или требует продолжения лечения в течение периода исследования (включая китайскую фитотерапию, список препаратов см. в Приложении);
  9. Пациенты, получающие и нуждающиеся в продолжении лечения во время исследования препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc или могут вызывать торсионную желудочковую тахикардию (список препаратов см. в Приложении);
  10. Участники, принимавшие участие в других клинических исследованиях в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата (кроме неинтервенционных исследований препарата);
• Пациенты с первичными злокачественными опухолями головного мозга и нестабильными метастазами в головной мозг. Определение нестабильных метастазов в головной мозг: Пациенты с осложнениями ЦНС, которым требуется неотложное нейрохирургическое лечение (например, хирургическое); Пациентам, получающим эквивалентную дозу дексаметазона или более 5 мг глюкокортикоидов, маннита или диуретиков для контроля симптомов метастазов в головной мозг, следует назначать их в течение 14 дней до приема первой дозы; В первом исследовании рассматривались пациенты, которые получали местную лучевую терапию или лечение гамма-ножом в течение 14 дней до введения. Пациенты с менингеальными метастазами были исключены.
• Пациенты, которые имели или имели в анамнезе другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет (за исключением вылеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, папиллярной карциномы щитовидной железы, карциномы шейки матки in situ и карциномы протоков in situ грудь).
• У пациента наблюдались симптомы сдавления спинного мозга опухолью.
• Клинически значимая желудочно-кишечная дисфункция, которая может влиять на прием, транспортировку или всасывание исследуемых препаратов, например, невозможность перорального приема препаратов, трудно поддающаяся контролю тошнота или рвота, обширная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, нелеченая рецидивирующая диарея, атрофический гастрит (начало в возрасте меньшего возраста). старше 60 лет), нелеченные заболевания желудка, требующие длительного применения кислотосупрессантов ИПП, болезнь Крона, язвенный колит.

• Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания/симптомы/показания, которые соответствуют любому из следующих условий:

  1. Средний QTc в покое ≥470 мс (корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридерисии, см. Приложение 18-9), средний QTc для 3-х интервалов ЭКГ длительностью более 5 минут, при этом интервал QT следует измерять от начала комплекса QRS. зубец до конца зубца Т;
  2. Любые нарушения ритма, проводимости или морфологии клинически значимой ЭКГ покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца 2-й и 3-й степени, интервал PR > 250 мс;
  3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапная необъяснимая смерть родственника первой степени родства в возрасте до 40 лет. или любая комбинация лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT;
  4. ФВ ЛЖ <50%;
  5. Пациенты со снижением сократимости миокарда в анамнезе и соответствующими симптомами в течение 6 месяцев до начала исследования, такими как хроническая застойная сердечная недостаточность, отек легких или снижение фракции выброса;
  6. Пациенты с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе и соответствующими симптомами в течение 6 месяцев до начала исследования, такими как инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг или транзиторная ишемическая атака.

• Лица, инфицированные ВИЧ, сифилисом, ВГС или ВГВ, отвечающие следующим условиям:

  1. HBs Ag-положительный и ДНК HBV ≥2000 имп/мл (или 500 МЕ/мл);
  2. Антитело против ВГС и положительный результат на РНК ВГС;
  3. Положительный результат на антитела к ВИЧ.
• Предыдущая или скрининговая история интерстициального заболевания легких или ИЗЛ, или лекарственно-индуцированной ИЗЛ, или радиационной пневмонии, требующей гормональной терапии, или любых признаков активной ИЗЛ (например, острого начала или прогрессирующей пневмонии/легочного фиброза на исходном уровне), или легочных симптомов, считающихся неподходящими для включения исследователем или факторы риска, которые считаются неподходящими для интерстициального заболевания легких.
• Ранее получал аллогенную трансплантацию костного мозга.
• Беременные и кормящие женщины.
• У пациента имеется любое другое заболевание или состояние здоровья, которое нестабильно или может повлиять на его безопасность или соблюдение режима исследования, любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, включая аутоиммунное заболевание, требующее кортикостероидной терапии, неконтролируемую гипертензию (САД ≥150 мм рт. ст. или ДАД ≥95 мм рт. ст.), неконтролируемое диабет, активное кровотечение, поражения глаз и другие серьезные психические, неврологические, сердечно-сосудистые или респираторные заболевания.
• Известная или подозреваемая аллергия на ингредиент исследуемого препарата или его аналоги.
• Субъекты были признаны исследователем непригодными для данного исследования.