Furmonertinib ad alte dosi rispetto a Osimertinib in pazienti con NSCLC avanzato con EGFRm e metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• Soggetti maschi o femmine di età >=18 e <=80 anni.
• Pazienti con NSCLC confermato istologicamente o citologicamente con adenocarcinoma o componenti predominanti di adenocarcinoma e con metastasi del sistema nervoso centrale (con lesioni misurabili).
• Il tessuto o il campione di sangue viene determinato come positivo all'EGFR (comprese le rare mutazioni dell'EGFR) mediante analisi effettuate da un ospedale terziario di classe A o da un istituto di analisi qualificato e il tessuto inviato per l'analisi non può provenire da una lesione tumorale trattata con radiazioni, ma può essere utilizzato per una nuova lesione dopo il trattamento locale.
• Pazienti che non avevano precedentemente ricevuto terapia antitumorale sistemica per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (pazienti che avevano ricevuto chemioterapia di prima linea ma non avevano ricevuto TKI). I pazienti sottoposti a intervento chirurgico radicale, chemio-radioterapia radicale o terapia adiuvante (chemioterapia, radioterapia) per NSCLC in fase iniziale possono essere arruolati se sviluppano successivamente recidiva o metastasi della malattia.
• Metastasi cerebrali stabili che non richiedono un trattamento locale delle metastasi cerebrali né immediatamente né pianificato durante il periodo di studio.
• Secondo RECIST v1.1, i pazienti arruolati devono avere almeno una lesione tumorale in tutti i tumori che possono soddisfare i seguenti requisiti: non sono stati trattati con terapia locale come la radioterapia in passato e possono essere misurati accuratamente al basale e il diametro più lungo al basale è ≥ 10 mm (nel caso dei linfonodi, il diametro corto è ≥ 15 mm). Le lesioni che hanno precedentemente ricevuto un trattamento locale (radioterapia o altro trattamento) possono essere misurate solo se la progressione della malattia avviene più di 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• ECOG PS 0-1 e senza deterioramento durante le prime 2 settimane dello studio e tempo di sopravvivenza previsto non inferiore a 3 mesi.

• I pazienti devono avere una sufficiente funzione di riserva del midollo osseo e nessuna disfunzione epatica, renale o della coagulazione; i valori dei test di laboratorio devono soddisfare le seguenti condizioni:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L e conta dei globuli bianchi ≥ 3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90 g/l;
  4. Cr sierico ≤1,5×ULN ed eGFR ≥50 ml/min;
  5. AST e ALT ≤ 2,5×ULN (o AST e ALT≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
  6. In assenza di metastasi epatiche accertate, tubercolosi ≤1,5×ULN (o tubercolosi ≤3×ULN per i pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert;
  7. INR ≤1,5 ​​e APTT ≤1,5×ULN.
• I pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in età riproduttiva devono adottare misure contraccettive adeguate entro 3 mesi dalla firma del consenso informato all'ultimo trattamento con il farmaco in studio; Nelle donne in età fertile, i risultati del test di gravidanza sono negativi entro 7 giorni prima della prima dose.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento (ad eccezione dell’alopecia e della neurotossicità di grado 2 associate alla precedente chemioterapia con platino) erano state recuperate (fino a ≤ grado 1) prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Il soggetto è in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto (che deve essere firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specificata nel protocollo dello studio).
• Essere in grado di completare volontariamente le procedure dello studio e gli esami di follow-up come richiesto dal protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con i seguenti trattamenti:

  1. Precedente utilizzo di qualsiasi terapia TKI dell'EGFR;
  2. Precedentemente ricevuta terapia antitumorale sistemica (come terapia mirata, bioterapia, immunoterapia, ecc.) per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato/metastatico;
  3. Chemioterapia standard entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio; Lo studio ha ricevuto terapia antitumorale con la medicina tradizionale cinese entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco;
  4. WBRT precedente; Aveva ricevuto >30% di radioterapia del midollo osseo o radioterapia estesa entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; Radioterapia locale (ad es. radioterapia toracica e costale) o radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 7 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio;
  5. Versamento pleuroperitoneale e versamento pericardico incontrollati;
  6. Dolore canceroso incontrollabile; Gli antidolorifici anestetici non hanno raggiunto una dose stabile al momento dell'arruolamento;
  7. Studiare gli interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco (gli interventi chirurgici maggiori si riferiscono agli interventi chirurgici di grado 3 e 4 nelle Misure per l'applicazione clinica della tecnologia medica in Cina, il 1 maggio 2009);
  8. Ha ricevuto un potente induttore o soppressore del CYP3A4 entro 14 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale o richiede un trattamento continuato durante il periodo di studio (inclusa la fitoterapia cinese, vedere l'Appendice per un elenco dei farmaci);
  9. Pazienti che ricevono e richiedono un trattamento continuato durante lo studio con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o che possono causare tachicardia ventricolare con torsione della punta (vedere Appendice per un elenco dei farmaci);
  10. Partecipanti che hanno preso parte ad altri studi clinici nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale (ad eccezione degli studi farmacologici non interventistici);
• Pazienti con tumori cerebrali maligni primari e metastasi cerebrali instabili. Definizione di metastasi cerebrali instabili: pazienti con complicanze del sistema nervoso centrale che richiedono un trattamento neurochirurgico di emergenza (come un intervento chirurgico); Ai pazienti con una dose equivalente di desametasone o più di 5 mg di glucocorticoidi, mannitolo o diuretici per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali deve essere somministrata entro 14 giorni prima della prima dose; Il primo studio ha esaminato i pazienti che avevano ricevuto radioterapia locale o trattamento con gamma knife nei 14 giorni precedenti la somministrazione. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi meningee.
• Pazienti che hanno avuto o hanno una storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle guarito, del carcinoma papillare della tiroide, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma duttale in situ della seno).
• Il paziente presentava sintomi di compressione del midollo spinale causati dal tumore.
• Disfunzione gastrointestinale clinicamente significativa che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento dei farmaci sperimentali, come incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito difficili da controllare, storia di resezione gastrointestinale estesa, diarrea ricorrente non trattata, gastrite atrofica (età di esordio inferiore superiore a 60 anni), malattie dello stomaco non trattate che richiedono l'uso a lungo termine di soppressori dell'acidità PPI, morbo di Crohn, colite ulcerosa.

• Malattie/sintomi/indicazioni cardiovascolari e cerebrovascolari che soddisfano una delle seguenti condizioni:

  1. QTc medio a riposo≥470 ms (intervallo QT corretto, calcolato secondo la formula di Fridericia, vedere Appendice 18-9), il QTc medio di 3 intervalli ECG superiori a 5 minuti e l'intervallo QT deve essere misurato dall'inizio del complesso QRS onda fino alla fine dell'onda T;
  2. Qualsiasi anomalia nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo clinicamente significativo, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di 2° e 3° grado, intervallo PR> 250 ms;
  3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di QTc prolungato o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa e inspiegabile in un parente di primo grado di età inferiore ai 40 anni o qualsiasi combinazione di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT;
  4. FEVS <50%;
  5. Pazienti con anamnesi di ridotta contrattilità miocardica e sintomi correlati nei 6 mesi precedenti la somministrazione dello studio, come insufficienza cardiaca congestizia cronica, edema polmonare o diminuzione della frazione di eiezione;
  6. Pazienti con una storia di malattia cardiovascolare e cerebrovascolare acuta e cronica e sintomi correlati entro 6 mesi prima della somministrazione dello studio, come infarto miocardico, angina pectoris grave o instabile, infarto cerebrale, emorragia cerebrale o attacco ischemico transitorio.

• Persone infette da HIV, sifilide, HCV o HBV, che soddisfano le seguenti condizioni:

  1. HBs Ag positivo e HBV DNA ≥2000cps/mL (o 500IU/mL);
  2. Anticorpo anti-HCV e HCV RNA positivo;
  3. Positivo agli anticorpi dell'HIV.
• Anamnesi precedente o di screening di malattia polmonare interstiziale o ILD, o ILD indotta da farmaci, o polmonite da radiazioni che richiede terapia ormonale, o qualsiasi evidenza di ILD attiva (come polmonite/fibrosi polmonare ad esordio acuto o progressiva al basale), o sintomi polmonari ritenuti non idonei per l'inclusione da parte dello sperimentatore o fattori di rischio ritenuti non idonei per la malattia polmonare interstiziale.
• Aveva precedentemente ricevuto un trapianto di midollo osseo allogenico.
• Donne in gravidanza e in allattamento.
• Il paziente presenta qualsiasi altra malattia o condizione medica che sia instabile o che possa influire sulla sua sicurezza o sulla compliance allo studio, qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa malattia autoimmune che richiede terapia con corticosteroidi, ipertensione non controllata (PAS ≥ 150 mmHg o PAD ≥ 95 mmHg), diabete, sanguinamento attivo, lesioni oculari e altre gravi malattie mentali, neurologiche, cardiovascolari o respiratorie.
• Allergia nota o sospetta all'ingrediente del farmaco sperimentale o ai suoi analoghi.
• I soggetti sono stati giudicati dal ricercatore non idonei per questo studio.