Furmonertinibe em altas doses versus osimertinibe em pacientes com NSCLC EGFRm avançado com metástases cerebrais

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade >=18 e <=80 anos.
• Pacientes com CPNPC confirmado histologicamente ou citologicamente com adenocarcinoma ou componentes de adenocarcinoma predominantes e com metástases no sistema nervoso central (com lesões mensuráveis).
• A amostra de tecido ou sangue é determinada como positiva para EGFR (incluindo mutações raras de EGFR) por meio de testes realizados em um hospital terciário de Classe A ou em uma instituição de testes qualificada, e o tecido submetido para teste não pode ser de uma lesão tumoral que tenha sido tratada com radiação, mas pode ser usado para uma nova lesão após tratamento local.
• Pacientes que não haviam recebido terapia antitumoral sistêmica anteriormente para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático (pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha, mas não receberam TKIs poderiam ser inscritos). Pacientes que foram submetidos a cirurgia radical, quimiorradioterapia radical ou terapia adjuvante (quimioterapia, radiação) para NSCLC precoce podem ser inscritos se desenvolverem posteriormente recorrência da doença ou metástase.
• Metástases cerebrais estáveis ​​que não requerem tratamento local de metástases cerebrais imediatamente ou planejadas durante o período do estudo.
• De acordo com RECIST v1.1, os pacientes inscritos devem ter pelo menos uma lesão tumoral em todos os tumores que possa atender aos seguintes requisitos: eles não foram tratados com terapia local, como radioterapia, no passado, e podem ser medidos com precisão no início do estudo, e o diâmetro mais longo na linha de base é ≥10mm (no caso de linfonodos, o diâmetro curto é ≥15mm). As lesões que já receberam tratamento local (radioterapia ou outro tratamento) só podem ser medidas se a progressão da doença ocorrer mais de 6 meses após o término do tratamento.
• ECOG PS 0-1, e sem deterioração durante as primeiras 2 semanas do estudo e tempo de sobrevivência esperado não inferior a 3 meses.

• Os pacientes devem ter função de reserva suficiente da medula óssea e nenhum fígado, rim, disfunção de coagulação, valores de testes laboratoriais devem atender às seguintes condições:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L e contagem de leucócitos ≥3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90g/L;
  4. Cr sérica ≤1,5×ULN e TFGe ≥50 mL/min;
  5. AST e ALT≤2,5×ULN (ou AST e ALT≤5×ULN para pacientes com metástase hepática)
  6. Na ausência de metástase hepática comprovada, TB ≤1,5×ULN (ou TB ≤3×ULN para pacientes com metástase hepática ou síndrome de Gilbert;
  7. INR ≤1,5 ​​e APTT ≤1,5×ULN.
• Pacientes do sexo masculino e feminino em idade reprodutiva devem tomar medidas anticoncepcionais adequadas dentro de 3 meses após a assinatura do consentimento informado do estudo para o último tratamento medicamentoso do estudo; Em mulheres em idade fértil, os resultados dos testes de gravidez são negativos 7 dias antes da primeira dose.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento (exceto alopecia e neurotoxicidade de grau 2 associadas à quimioterapia com platina anterior) foram recuperadas (para ≤ grau 1) antes da primeira administração do medicamento experimental.
• O sujeito é capaz de compreender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito (que deve ser assinado antes de realizar qualquer procedimento especificado no protocolo do estudo).
• Ser capaz de concluir voluntariamente os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento conforme exigido pelo protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com os seguintes tratamentos:

  1. Uso prévio de qualquer terapia com EGFR TKIs;
  2. Recebeu anteriormente terapia antitumoral sistêmica (como terapia direcionada, bioterapia, imunoterapia, etc.) para câncer de pulmão de células não pequenas avançado/metastático;
  3. Quimioterapia padrão 28 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo; O estudo recebeu terapia antitumoral com medicina tradicional chinesa 7 dias antes da primeira administração do medicamento;
  4. WBRT anterior; Recebeu> 30% de radioterapia de medula óssea ou radioterapia extensa nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo; Radioterapia local (por exemplo, radioterapia torácica e costal) ou radioterapia paliativa para metástases ósseas nos 7 dias anteriores à administração inicial do medicamento em estudo;
  5. Derrame pleuroperitoneal não controlado e derrame pericárdico;
  6. Dor cancerosa incontrolável; Os analgésicos anestésicos não atingiram uma dose estável no momento da inscrição;
  7. Estudar cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento (cirurgia de grande porte refere-se a cirurgia de grau 3 e grau 4 em Medidas para a Aplicação Clínica de Tecnologia Médica na China, em 1º de maio de 2009);
  8. Recebeu um forte indutor ou supressor do CYP3A4 nos 14 dias anteriores à administração inicial do medicamento experimental ou requer tratamento continuado durante o período do estudo (incluindo fitoterapia chinesa, consulte o Apêndice para obter uma lista de medicamentos);
  9. Pacientes que estão recebendo e necessitam de tratamento continuado durante o estudo com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou que podem causar taquicardia ventricular por torção de ponta (ver Apêndice para obter uma lista de medicamentos);
  10. Participantes que participaram de outros ensaios clínicos nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento experimental (exceto ensaios de medicamentos não intervencionistas);
• Pacientes com tumores cerebrais malignos primários e metástases cerebrais instáveis. Definição de metástases cerebrais instáveis: Pacientes com complicações do SNC que necessitam de tratamento neurocirúrgico de emergência (como cirurgia); Pacientes com dose equivalente de dexametasona ou mais de 5mg de glicocorticóides, manitol ou diuréticos para controle de sintomas de metástases cerebrais devem ser administrados nos 14 dias anteriores à primeira dose; O primeiro estudo analisou pacientes que receberam radioterapia local ou tratamento com faca gama nos 14 dias anteriores à administração. Foram excluídos pacientes com metástase meníngea.
• Pacientes que tiveram ou têm histórico de outras doenças malignas nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, carcinoma papilar da glândula tireoide, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma ductal in situ do seios).
• O paciente apresentava sintomas de compressão da medula espinhal causada pelo tumor.
• Disfunção gastrointestinal clinicamente significativa que pode afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos sob investigação, como incapacidade de tomar medicamentos orais, náusea ou vômito difícil de controlar, história de ressecção gastrointestinal extensa, diarreia recorrente não tratada, gastrite atrófica (idade de início menos (mais de 60 anos), doença estomacal não tratada que requer uso prolongado de supressores de ácido IBP, doença de Crohn, colite ulcerativa.

• Doenças/sintomas/indicações cardiovasculares e cerebrovasculares que atendem a qualquer uma das seguintes condições:

  1. QTc médio de repouso≥470ms (intervalo QT corrigido, calculado de acordo com a fórmula de Fridericia, ver Apêndice 18-9), o QTc médio de 3 intervalos de ECG de mais de 5 minutos, e o intervalo QT deve ser medido a partir do início do complexo QRS onda até o final da onda T;
  2. Quaisquer anormalidades no ritmo, condução ou morfologia do ECG de repouso clinicamente significativo, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de 2º e 3º graus, intervalo PR> 250ms;
  3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de QTc prolongado ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável em um parente de primeiro grau com idade inferior a 40 anos , ou qualquer combinação de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT;
  4. FEVE <50%;
  5. Pacientes com histórico de diminuição da contratilidade miocárdica e sintomas relacionados nos 6 meses anteriores à administração do estudo, como insuficiência cardíaca congestiva crônica, edema pulmonar ou diminuição da fração de ejeção;
  6. Pacientes com histórico de doença cardiovascular e cerebrovascular aguda e crônica e sintomas relacionados nos 6 meses anteriores à administração do estudo, como infarto do miocárdio, angina de peito grave ou instável, infarto cerebral, hemorragia cerebral ou ataque isquêmico transitório.

• Pessoas infectadas com HIV, sífilis, HCV ou HBV, que reúnam as seguintes condições:

  1. HBs Ag positivo e DNA de HBV ≥2.000cps/mL (ou 500IU/mL);
  2. Anticorpo anti-HCV e RNA do HCV positivo;
  3. Anticorpo HIV positivo.
• História prévia ou de triagem de doença pulmonar intersticial ou DPI, ou DPI induzida por medicamentos, ou pneumonia por radiação que requer terapia hormonal, ou qualquer evidência de DPI ativa (como início agudo ou pneumonia progressiva/fibrose pulmonar no início do estudo), ou sintomas pulmonares considerados inadequados para inclusão pelo investigador ou fatores de risco considerados inadequados para doença pulmonar intersticial.
• Já havia recebido transplante alogênico de medula óssea.
• Mulheres grávidas e lactantes.
• O paciente tem qualquer outra doença ou condição médica que seja instável ou que possa afetar sua segurança ou adesão ao estudo, qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo doença autoimune que requer terapia com corticosteroides, hipertensão não controlada (PAS ≥150 mmHg ou PAD ≥95 mmHg), hipertensão não controlada (PAS ≥150 mmHg ou PAD ≥95 mmHg), diabetes, sangramento ativo, lesões oculares e outras doenças mentais, neurológicas, cardiovasculares ou respiratórias graves.
• Alergia conhecida ou suspeita ao ingrediente do medicamento experimental ou seus análogos.
• Os sujeitos foram considerados pelo investigador como inadequados para este estudo.