Hochdosiertes Furmonertinib im Vergleich zu Osimertinib bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-NSCLC und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von >=18 und <=80 Jahren.
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC mit überwiegendem Adenokarzinom oder Adenokarzinomkomponenten und mit Metastasen im Zentralnervensystem (mit messbaren Läsionen).
• Die Gewebe- oder Blutprobe wurde durch einen Test in einem tertiären Klasse-A-Krankenhaus oder einer qualifizierten Testeinrichtung als EGFR-positiv (einschließlich seltener EGFR-Mutationen) ermittelt und das zum Testen eingereichte Gewebe darf nicht aus einer Tumorläsion stammen, die mit Strahlung behandelt wurde. kann aber nach lokaler Behandlung bei einer neuen Läsion eingesetzt werden.
• Patienten, die zuvor keine systemische Antitumortherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkrebs erhalten hatten (Patienten, die eine Erstlinien-Chemotherapie, aber keine TKIs erhalten hatten, konnten aufgenommen werden). Patienten, die sich einer radikalen Operation, einer radikalen Chemo-Strahlentherapie oder einer adjuvanten Therapie (Chemotherapie, Bestrahlung) wegen NSCLC im Frühstadium unterzogen haben, können aufgenommen werden, wenn bei ihnen später ein Wiederauftreten der Krankheit oder eine Metastasierung auftritt.
• Stabile Hirnmetastasen, die weder sofort noch während des Studienzeitraums eine lokale Behandlung der Hirnmetastasen erfordern.
• Gemäß RECIST v1.1 sollten eingeschlossene Patienten bei allen Tumoren, die die folgenden Anforderungen erfüllen können, mindestens eine Tumorläsion aufweisen: Sie wurden in der Vergangenheit nicht mit einer lokalen Therapie wie Strahlentherapie behandelt und können zu Studienbeginn genau gemessen werden, und Der längste Durchmesser zu Studienbeginn beträgt ≥10 mm (bei Lymphknoten beträgt der kurze Durchmesser ≥15 mm). Läsionen, die zuvor eine lokale Behandlung (Strahlentherapie oder andere Behandlung) erhalten haben, können nur dann gemessen werden, wenn eine Krankheitsprogression mehr als 6 Monate nach Ende der Behandlung eintritt.
• ECOG PS 0-1 und ohne Verschlechterung während der ersten 2 Wochen der Studie und erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.

• Patienten sollten über eine ausreichende Knochenmarkreservefunktion verfügen und keine Leber-, Nieren- oder Gerinnungsstörungen aufweisen. Die Labortestwerte müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5×109/L und Leukozytenzahl ≥3×109/L;
  2. PLT ≥100×109/L;
  3. Hb ≥90 g/L;
  4. Serum-Cr ≤ 1,5 × ULN und eGFR ≥ 50 ml/min;
  5. AST und ALT≤2,5×ULN (oder AST und ALT≤5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
  6. Wenn keine nachgewiesene Lebermetastasierung vorliegt, TB ≤ 1,5×ULN (oder TB ≤3×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom;
  7. INR ≤1,5 ​​und APTT ≤1,5×ULN.
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 3 Monaten nach Unterzeichnung der Studieneinverständniserklärung zur letzten medikamentösen Studienbehandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen; Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind die Ergebnisse des Schwangerschaftstests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis negativ.
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten (mit Ausnahme von Alopezie und Grad-2-Neurotoxizität im Zusammenhang mit einer früheren Platin-Chemotherapie) waren vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats wiederhergestellt (auf ≤ Grad 1).
• Der Proband ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen (die vor der Durchführung eines im Studienprotokoll festgelegten Verfahrens unterzeichnet werden muss).
• In der Lage sein, die im Studienprotokoll vorgesehenen Studienabläufe und Nachuntersuchungen freiwillig zu absolvieren.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit folgenden Behandlungen:

  1. Vorherige Anwendung einer EGFR-TKI-Therapie;
  2. Zuvor eine systemische Antitumortherapie (wie gezielte Therapie, Biotherapie, Immuntherapie usw.) für fortgeschrittenen/metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erhalten haben;
  3. Standard-Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Die Studie erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels eine Antitumortherapie mit traditioneller chinesischer Medizin;
  4. Vorheriges WBRT; Hatte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mehr als 30 % der Knochenmarksbestrahlung oder eine umfangreiche Strahlentherapie erhalten; Lokale Strahlentherapie (z. B. Brust- und Rippenstrahlentherapie) oder palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
  5. Unkontrollierter pleuroparitonealer Erguss und Perikarderguss;
  6. Unkontrollierbare Krebsschmerzen; Anästhetische Schmerzmittel erreichten zum Zeitpunkt der Einschreibung keine stabile Dosis;
  7. Untersuchen Sie größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels (größere chirurgische Eingriffe beziehen sich auf chirurgische Eingriffe der Grade 3 und 4 in „Measures for the Clinical Application of Medical Technology in China“ vom 1. Mai 2009);
  8. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einen starken Induktor oder Suppressor von CYP3A4 erhalten oder benötigt während des Studienzeitraums eine fortgesetzte Behandlung (einschließlich chinesischer Kräutermedizin, eine Liste der Arzneimittel finden Sie im Anhang);
  9. Patienten, die während der Studie eine weitere Behandlung mit Arzneimitteln erhalten und benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder die eine ventrikuläre Tachykardie mit Torsionsspitze verursachen können (eine Liste der Arzneimittel finden Sie im Anhang);
  10. Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats an anderen klinischen Studien teilgenommen haben (ausgenommen nicht-interventionelle Arzneimittelstudien);
• Patienten mit primären bösartigen Hirntumoren und instabilen Hirnmetastasen. Definition instabiler Hirnmetastasen: Patienten mit ZNS-Komplikationen, die eine neurochirurgische Notfallbehandlung (z. B. Operation) benötigen; Patienten mit einer äquivalenten Dosis Dexamethason oder mehr als 5 mg Glukokortikoiden, Mannitol oder Diuretika zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen sollten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis verabreicht werden; In der ersten Studie wurden Patienten untersucht, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung eine lokale Strahlentherapie oder eine Gammamesserbehandlung erhalten hatten. Patienten mit meningealen Metastasen wurden ausgeschlossen.
• Patienten, bei denen in den letzten 5 Jahren andere bösartige Erkrankungen aufgetreten sind oder in der Vorgeschichte aufgetreten sind (außer geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, papillärem Schilddrüsenkarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und duktalem Carcinoma in situ des Brust).
• Der Patient hatte Symptome einer durch den Tumor verursachten Rückenmarkskompression.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Dysfunktion, die sich auf die Einnahme, den Transport oder die Absorption von Prüfpräparaten auswirken kann, wie z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, schwer zu kontrollierende Übelkeit oder Erbrechen, eine Vorgeschichte ausgedehnter Magen-Darm-Resektionen, unbehandelter wiederkehrender Durchfall, atrophische Gastritis (Beginnalter kürzer). über 60 Jahre), unbehandelte Magenerkrankungen, die eine langfristige Einnahme von PPI-Säurehemmern erfordern, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.

• Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Erkrankungen/Symptome/Indikationen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Durchschnittlicher Ruhe-QTc≥470 ms (korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach Fridericias Formel, siehe Anhang 18-9), der durchschnittliche QTc von 3 EKG-Intervallen von mehr als 5 Minuten und das QT-Intervall sollten vom Beginn des QRS-Komplexes an gemessen werden Welle bis zum Ende der T-Welle;
  2. Alle Anomalien im Rhythmus, in der Erregungsleitung oder in der Morphologie des klinisch bedeutsamen Ruhe-EKG, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock 2. und 3. Grades, PR-Intervall > 250 ms;
  3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder einer Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder plötzlicher unerklärlicher Tod bei einem Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren oder eine beliebige Kombination von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern;
  4. LVEF <50 %;
  5. Patienten mit einer Vorgeschichte einer verminderten Kontraktilität des Myokards und damit verbundenen Symptomen in den 6 Monaten vor der Studienverabreichung, wie z. B. chronischer Herzinsuffizienz, Lungenödem oder verminderter Ejektionsfraktion;
  6. Patienten mit akuten und chronischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte und damit verbundenen Symptomen innerhalb von 6 Monaten vor der Studienverabreichung, wie z. B. Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, Hirninfarkt, Hirnblutung oder vorübergehender ischämischer Anfall.

• Personen, die mit HIV, Syphilis, HCV oder HBV infiziert sind und die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. HBs-Ag-positiv und HBV-DNA ≥2000 cps/ml (oder 500 IE/ml);
  2. Anti-HCV-Antikörper und HCV-RNA positiv;
  3. HIV-Antikörper positiv.
• Vorgeschichte oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder ILD, einer medikamenteninduzierten ILD oder einer Strahlenpneumonie, die eine Hormontherapie erfordert, oder Anzeichen einer aktiven ILD (z. B. akute oder fortschreitende Lungenentzündung/Lungenfibrose zu Studienbeginn) oder als ungeeignet erachtete Lungensymptome zur Einbeziehung durch den Prüfer oder Risikofaktoren, die für eine interstitielle Lungenerkrankung als ungeeignet erachtet werden.
• Hatte zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten.
• Schwangere und stillende Frauen.
• Der Patient leidet an einer anderen Krankheit oder einem medizinischen Zustand, der instabil ist oder seine Sicherheit oder Studiencompliance beeinträchtigen kann, an einer schwerwiegenden oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich einer Autoimmunerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert, an unkontrolliertem Bluthochdruck (SBP ≥ 150 mmHg oder DBP ≥ 95 mmHg), unkontrolliert Diabetes, aktive Blutungen, Augenläsionen und andere schwere psychische, neurologische, kardiovaskuläre oder Atemwegserkrankungen.
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen den Wirkstoff des Prüfpräparats oder seine Analoga.
• Die Probanden wurden vom Prüfer als für diese Studie ungeeignet eingestuft.