免疫和靶向治疗耐药性和毒性的多维分析研究。 (POSITive)

预测靶向治疗反应和毒性的生物标志物。 激酶抑制剂等靶向疗法通常与极高的反应率相关，正是因为它们的使用需要事先检测伴随生物标志物。 然而，继发性耐药几乎总是会产生，尽管疾病进展明显延迟，但总体生存率通常会得到适度改善。 耐药机制可大致分为两类：i)“顺式”突变，直接影响药物与其靶点的结合；ii)“反式”突变，激活额外的途径，能够克服药物诱导的抑制或转录上调平行路径。 在这两种情况下，这些突变大多是作为对药物本身产生的选择性环境的进化反应而获得的，它们的识别对于识别能够规避耐药机制的潜在后续治疗至关重要。 随着越来越多的靶向治疗进入临床实践，包括抗体药物偶联物（其保持高靶点特异性，但具有完全不同的作用机制）等新类别，对与继发性耐药相关的分子机制的广泛研究变得越来越重要。

此外，许多靶向治疗都与特定的毒性有关，例如间质性肺病，从机制的角度来看，这些毒性本身很难被表征，而这种知识的缺乏阻碍了有效的诊断和治疗。

预测免疫检查点抑制剂反应和毒性的生物标志物。 已经报道了几种对免疫检查点抑制剂治疗的患者具有预测能力的生物标志物（例如， 肿瘤突变负荷、基线时肿瘤 T 细胞浸润程度、相应免疫检查点抑制剂靶点的肿瘤细胞表达）。 然而，每一个单独的结果的准确性都很低。 最近对超过 1,000 名患者和多种肿瘤类型的肿瘤内在数据进行荟萃分析，使用源自原发肿瘤基因组（全外显子组测序）和转录组（总核糖核酸测序）数据的 11 个特征，为每种癌症类型制定了多变量预测模型（请参阅下面的标记列表）。 多变量预测器在接受者操作特征下的 Afea 值为 0.86，这强烈表明对多种新型生物标志物的综合评估所达到的准确性可以对决策产生重大影响。 此外，最近的研究结果表明肠道微生物组发挥着关键作用。 值得注意的是，肠道微生物群中的特定物种在免疫检查点抑制剂治疗期间可促进抗癌免疫力，这可以通过粪便微生物组移植来转移，以挽救模型系统中的免疫检查点抑制剂敏感性。 然而，潜在的分子机制尚不清楚，可能涉及来自肠道或肿瘤微生物群的微生物肽对肿瘤新抗原的免疫模拟。

对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者来说，药物相关毒性（免疫相关不良事件）的问题可能更为重要。 免疫相关不良事件通常在长时间潜伏期后发生，与显着的发病率和死亡率相关，并且通常是治疗中断和疾病复发的原因。 免疫相关不良事件通常难以诊断，因为其病理生理学不同于临床上类似的特发性自身免疫性疾病。 尽管对免疫相关不良事件的诊断和治疗有共识指南的定义，但治疗选择仍然有限，并且总是包括全身免疫抑制，从而损害抗癌反应。 迄今为止，尚未发现能够强烈预测或诊断免疫相关不良事件的生物标志物。 一些研究已经确定了特定的细胞因子组合，但这些研究仍然具有相关性，需要在更大的队列和不同的临床背景中进行验证。