Tanulmány az immun- és célzott terápiákkal szembeni rezisztencia és toxicitás többdimenziós elemzéséhez. (POSITive)

Biomarkerek a célzott terápiákra adott válasz és toxicitás előrejelzésére. A célzott terápiák, mint például a kináz-inhibitorok, általában rendkívül emelkedett válaszarányokkal járnak, éppen azért, mert használatukhoz egy társ biomarker előzetes kimutatása szükséges. A másodlagos rezisztencia azonban szinte kivétel nélkül kialakul, ami gyakran mérsékelt javulást eredményez az általános túlélésben a betegség előrehaladásának jelentős késése ellenére. A rezisztencia mechanizmusok nagyjából két csoportba sorolhatók: i) "cisz"-mutációk, amelyek közvetlenül befolyásolják a gyógyszer kötődését a célponthoz, és ii) "transz" változások, amelyek további útvonalakat aktiválnak, amelyek képesek felülírni a gyógyszer által kiváltott gátlást vagy a transzkripciós növekedést. párhuzamos utakból. Mindkét esetben ezek a mutációk többnyire a gyógyszer által generált szelektív környezetre adott evolúciós válaszként keletkeznek, és azonosításuk kulcsfontosságú a lehetséges későbbi kezelések azonosításához, amelyek képesek megkerülni a rezisztencia mechanizmust. Ahogy egyre célzottabb terápiák kerülnek be a klinikai gyakorlatba, beleértve az olyan új osztályokat, mint az Antitest-gyógyszer konjugátumok (amelyek magas célspecificitást tartanak fenn, de hatásmechanizmusuk teljesen eltérő), a másodlagos rezisztenciával kapcsolatos molekuláris mechanizmusok kiterjedt vizsgálata egyre fontosabbá válik.

Ezen túlmenően sok célzott terápia specifikus toxicitásokkal, például intersticiális tüdőbetegséggel jár, amelyek maguk is mechanikai szempontból rosszul jellemezhetők, és ez az ismeretek hiánya megakadályozza a hatékony diagnózist és kezelést.

Biomarkerek az immunellenőrzési pont gátlókra adott válasz és toxicitás előrejelzésére. Számos prediktív biomarkerről számoltak be az immunellenőrzési pont inhibitorokkal kezelt betegeknél (pl. a tumor mutációs terhelése, a tumor T-sejt-infiltráció mértéke az alapvonalon, a megfelelő immunellenőrzési pont inhibitor célpontok tumorsejtek általi expressziója). Azonban ezek mindegyike, külön-külön, nagyon csekély pontossággal bír az eredmény szempontjából. Egy közelmúltbeli metaanalízis több mint 1000 betegre és több daganattípusra kiterjedően többváltozós prediktív modellt dolgozott ki minden egyes ráktípusra, 11 jellemzőt felhasználva, amelyek az elsődleges daganatok genomiális (teljes exome szekvenálás) és transzkriptomikus (teljes ribonukleinsav szekvenálás) adataiból származnak. (a markerek listáját lásd alább). A többváltozós előrejelző 0,86-os Afea Under the Receiver-Operating Characteristic értéket ért el, ami határozottan jelzi, hogy több és új biomarker integrált értékelése olyan pontosságot ér el, amely jelentősen befolyásolhatja a döntéshozatalt. Ezen túlmenően a legújabb eredmények azt sugallják, hogy kritikus szerepet játszik a bél mikrobiomában. Nevezetesen, hogy a bélmikrobióta specifikus fajai elősegítik a rákellenes immunitást az immunellenőrzési pont inhibitorokkal végzett kezelés során, amely széklet mikrobiomátültetéssel átvihető az immunellenőrzési pont inhibitorok érzékenységének megmentésére a modellrendszerekben. A mögöttes molekuláris mechanizmusok azonban nem ismertek, és magukban foglalhatják a tumor neoantigének immunológiai mimikrijét a bélből vagy a tumor mikrobiotából származó mikrobiális peptidekkel.

A gyógyszerekkel kapcsolatos toxicitások (Immun-kapcsolódó mellékhatások) kérdése valószínűleg még fontosabb az immunellenőrzési pont inhibitorokkal kezelt betegeknél. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események általában hosszú látencia után alakulnak ki, jelentős morbiditással és mortalitással járnak, és gyakran a kezelés abbahagyásának és a betegség visszaesésének okát jelentik. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események gyakran nehezen diagnosztizálhatók, mivel patofiziológiájuk eltér a klinikailag hasonló idiopátiás autoimmun betegségekétől. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó konszenzusos irányelvek meghatározása ellenére a terápiás lehetőségek korlátozottak, és mindig magukban foglalják a generalizált immunszuppressziót a rákellenes válasz rovására. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket erősen előrejelző vagy diagnosztikai biomarkereket a mai napig nem azonosítottak. Egyes tanulmányok specifikus citokin-kombinációkat azonosítottak, de ezek a vizsgálatok továbbra is korrelatívak, és nagyobb kohorszokban és különböző klinikai összefüggésekben validálást igényelnek.