Undersøgelse til multidimensionelle analyser af modstand og toksicitet over for immun- og målrettede terapier. (POSITive)

Biomarkører til at forudsige respons og toksicitet på målrettede terapier. Målrettede terapier såsom kinasehæmmere er normalt forbundet med ekstremt forhøjede responsrater, netop fordi deres anvendelse kræver forudgående påvisning af en ledsagende biomarkør. Sekundær resistens udvikles dog næsten uvægerligt, hvilket resulterer i ofte moderate forbedringer i den samlede overlevelse på trods af store forsinkelser i sygdomsprogression. Resistensmekanismer kan bredt klassificeres i to grupper: i) "cis"-mutationer, der direkte påvirker bindingen af ​​lægemidlet til dets mål, og ii) "trans" ændringer, der aktiverer yderligere veje i stand til at tilsidesætte lægemiddelinduceret hæmning eller transkriptionel opregulering af parallelle veje. I begge tilfælde erhverves disse mutationer for det meste som en evolutionær reaktion på det selektive miljø, der genereres af selve lægemidlet, og deres identifikation er afgørende for at identificere potentielle efterfølgende behandlinger, der er i stand til at omgå resistensmekanismen. Efterhånden som mere målrettede terapier kommer ind i klinisk praksis, herunder nye klasser som antistof-lægemiddelkonjugater (som opretholder høj målspecificitet, men har helt andre virkningsmekanismer), bliver omfattende undersøgelse af de molekylære mekanismer forbundet med sekundær resistens mere og mere relevant.

Ydermere er mange målrettede terapier forbundet med specifikke toksiciteter såsom interstitiel lungesygdom, der i sig selv er dårligt karakteriseret ud fra et mekanistisk synspunkt, og denne mangel på viden forhindrer effektiv diagnosticering og behandling.

Biomarkører til at forudsige respons og toksicitet på Immune Checkpoint-hæmmere. Der er rapporteret adskillige biomarkører med prædiktiv effekt hos immun checkpoint-hæmmereI-behandlede patienter (f.eks. tumormutationsbyrde, omfanget af tumor-T-celle-infiltration ved baseline, ekspression af tumorceller af de respektive immuncheckpoint-hæmmer-mål). Men hver af disse, individuelt, har meget lidt nøjagtighed for resultatet. En nylig meta-analyse af tumor-iboende data på tværs af >1.000 patienter og flere tumortyper udviklede en multivariabel prædiktiv model for hver cancertype ved hjælp af 11 funktioner afledt af genomisk (hel exome-sekventering) og transkriptomisk (total ribonukleinsyre-sekventering) data for primære tumorer (se nedenfor for listen over markører). Den multivariable prædiktor opnåede en Afea Under the Receiver-Operating Characteristic-værdi på 0,86, hvilket kraftigt indikerer, at en integreret vurdering af flere og nye biomarkører opnår en nøjagtighed, der kan have væsentlig indflydelse på beslutningstagning. Desuden tyder de seneste resultater på en kritisk rolle for tarmmikrobiomet. Specifikke arter i tarmmikrobiotaen fremmer især anti-cancer-immunitet under behandling med immun checkpoint-hæmmere, som kan overføres ved fækal mikrobiomtransplantation for at redde immune checkpoint-hæmmeres følsomhed i modelsystemer. Underliggende molekylære mekanismer er imidlertid ukendte og kan involvere immunologisk efterligning af tumor neoantigener med mikrobielle peptider fra tarmen eller tumormikrobiotaen.

Spørgsmålet om lægemiddelrelaterede toksiciteter (immunrelaterede bivirkninger) er muligvis endnu mere afgørende hos patienter behandlet med immun checkpoint-hæmmere. Immunrelaterede bivirkninger udvikler sig almindeligvis efter en lang latenstid, er forbundet med signifikant morbiditet og dødelighed og repræsenterer ofte en årsag til behandlingsophør og sygdomstilbagefald. Immunrelaterede bivirkninger er ofte vanskelige at diagnosticere, da deres patofysiologi er forskellig fra den for klinisk lignende idiopatiske autoimmune lidelser. På trods af definitionen af ​​konsensusretningslinjer for diagnosticering og behandling af immunrelaterede bivirkninger, er de terapeutiske muligheder begrænsede og inkluderer uvægerligt generaliseret immunsuppression til skade for anticancer-responset. Biomarkører, der er stærkt prædiktive eller diagnostiske for immun-relaterede bivirkninger, er ikke blevet identificeret til dato. Nogle undersøgelser har identificeret specifikke cytokinkombinationer, men disse undersøgelser forbliver korrelative og kræver validering i større kohorter og forskellige kliniske sammenhænge.