Estudo para Análises Multidimensionais de Resistência e Toxicidade a Terapias Imunológicas e Direcionadas. (POSITive)

Biomarcadores para prever resposta e toxicidade a terapias direcionadas. As terapias direcionadas, como os inibidores de quinase, estão geralmente associadas a taxas de resposta extremamente elevadas, precisamente porque a sua utilização requer a detecção prévia de um biomarcador complementar. No entanto, a resistência secundária desenvolve-se quase invariavelmente, resultando em melhorias frequentemente moderadas na sobrevivência global, apesar dos grandes atrasos na progressão da doença. Os mecanismos de resistência podem ser amplamente classificados em dois grupos: i) mutações "cis" que afetam diretamente a ligação do fármaco ao seu alvo e ii) alterações "trans" que ativam vias adicionais capazes de anular a inibição induzida pelo fármaco ou a regulação positiva da transcrição de caminhos paralelos. Em ambos os casos, estas mutações são maioritariamente adquiridas como uma resposta evolutiva ao ambiente selectivo gerado pelo próprio fármaco, e a sua identificação é crucial para identificar potenciais tratamentos subsequentes capazes de contornar o mecanismo de resistência. À medida que terapias mais direcionadas entram na prática clínica, incluindo novas classes como os conjugados anticorpo-fármaco (que mantêm elevada especificidade do alvo, mas têm mecanismos de ação completamente diferentes), a investigação extensiva dos mecanismos moleculares associados à resistência secundária torna-se cada vez mais relevante.

Além disso, muitas terapias direcionadas estão associadas a toxicidades específicas, como a doença pulmonar intersticial, que são, elas próprias, pouco caracterizadas do ponto de vista mecanicista, e esta falta de conhecimento impede o diagnóstico e o tratamento eficazes.

Biomarcadores para prever resposta e toxicidade aos inibidores de checkpoint imunológico. Vários biomarcadores com poder preditivo em pacientes tratados com inibidores do ponto de controle imunológico I foram relatados (por exemplo, carga mutacional tumoral, extensão da infiltração de células T tumorais no início do estudo, expressão pelas células tumorais dos respectivos alvos dos inibidores do ponto de verificação imunológico). No entanto, cada um deles, individualmente, apresenta muito pouca precisão no resultado. Uma meta-análise recente de dados intrínsecos ao tumor em mais de 1.000 pacientes e vários tipos de tumor elaborou um modelo preditivo multivariável para cada tipo de câncer usando 11 características derivadas de dados genômicos (sequenciamento completo do exoma) e transcriptômicos (sequenciamento total do ácido ribonucleico) de tumores primários (veja abaixo a lista de marcadores). O preditor multivariável atingiu um valor de Afea Under the Receiver-Operating Characteristic de 0,86, indicando fortemente que uma avaliação integrada de múltiplos e novos biomarcadores alcança uma precisão que pode impactar significativamente na tomada de decisão. Além disso, descobertas recentes sugerem um papel crítico para o microbioma intestinal. Notavelmente, espécies específicas na microbiota intestinal promovem imunidade anticâncer durante o tratamento com inibidores de pontos de controle imunológico, que pode ser transferido por transplante de microbioma fecal para resgatar a sensibilidade dos inibidores de pontos de controle imunológico em sistemas modelo . Os mecanismos moleculares subjacentes, no entanto, são desconhecidos e podem envolver mimetismo imunológico de neoantígenos tumorais por peptídeos microbianos do intestino ou da microbiota tumoral.

A questão das toxicidades relacionadas aos medicamentos (eventos adversos relacionados ao sistema imunológico) é possivelmente ainda mais crucial em pacientes tratados com inibidores de pontos de controle imunológico. Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico geralmente se desenvolvem após uma longa latência, estão associados a morbidade e mortalidade significativas e muitas vezes representam uma razão para a descontinuação do tratamento e recaída da doença. Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico são frequentemente difíceis de diagnosticar, uma vez que sua fisiopatologia é diferente daquela de doenças autoimunes idiopáticas clinicamente semelhantes. Apesar da definição de diretrizes consensuais sobre o diagnóstico e tratamento dos Eventos Adversos Imunológicos, as opções terapêuticas são limitadas e incluem invariavelmente a imunossupressão generalizada, em detrimento da resposta anticancerígena. Biomarcadores fortemente preditivos ou diagnósticos de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico não foram identificados até o momento. Alguns estudos identificaram combinações específicas de citocinas, mas estes estudos permanecem correlativos e requerem validação em coortes maiores e em diferentes contextos clínicos.