Studie zur mehrdimensionalen Analyse der Resistenz und Toxizität gegenüber Immun- und zielgerichteten Therapien. (POSITive)

Biomarker zur Vorhersage der Reaktion und Toxizität zielgerichteter Therapien. Gezielte Therapien wie Kinase-Inhibitoren sind in der Regel mit extrem erhöhten Ansprechraten verbunden, gerade weil ihr Einsatz den vorherigen Nachweis eines begleitenden Biomarkers erfordert. Allerdings entwickelt sich fast ausnahmslos eine sekundäre Resistenz, die trotz erheblicher Verzögerungen im Krankheitsverlauf oft zu moderaten Verbesserungen des Gesamtüberlebens führt. Resistenzmechanismen können grob in zwei Gruppen eingeteilt werden: i) „cis“-Mutationen, die sich direkt auf die Bindung des Arzneimittels an sein Ziel auswirken, und ii) „trans“-Veränderungen, die zusätzliche Signalwege aktivieren, die die medikamenteninduzierte Hemmung oder transkriptionelle Hochregulierung außer Kraft setzen können von parallelen Wegen. In beiden Fällen werden diese Mutationen meist als evolutionäre Reaktion auf die selektive Umgebung erworben, die durch das Medikament selbst erzeugt wird, und ihre Identifizierung ist entscheidend, um mögliche Folgebehandlungen zu identifizieren, mit denen der Resistenzmechanismus umgangen werden kann. Je mehr zielgerichtete Therapien Einzug in die klinische Praxis halten, darunter neuartige Klassen wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (die eine hohe Zielspezifität beibehalten, aber über völlig unterschiedliche Wirkmechanismen verfügen), werden umfassende Untersuchungen der molekularen Mechanismen im Zusammenhang mit Sekundärresistenzen immer relevanter.

Darüber hinaus sind viele gezielte Therapien mit spezifischen Toxizitäten wie interstitiellen Lungenerkrankungen verbunden, die aus mechanistischer Sicht nur unzureichend charakterisiert sind, und dieser Mangel an Wissen verhindert eine wirksame Diagnose und Behandlung.

Biomarker zur Vorhersage der Reaktion und Toxizität auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Es wurde über mehrere Biomarker mit Vorhersagekraft bei mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren I behandelten Patienten berichtet (z. B. Tumormutationslast, Ausmaß der Tumor-T-Zell-Infiltration zu Studienbeginn, Expression der jeweiligen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Ziele durch Tumorzellen. Für sich genommen ist das Ergebnis jedoch nur sehr wenig zielführend. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse tumorintrinsischer Daten von mehr als 1.000 Patienten und mehreren Tumorarten erarbeitete ein multivariables Vorhersagemodell für jede Krebsart unter Verwendung von 11 Merkmalen, die aus genomischen (Sequenzierung des gesamten Exoms) und transkriptomischen (Sequenzierung der gesamten Ribonukleinsäure) Daten von Primärtumoren abgeleitet wurden (siehe unten für die Liste der Marker). Der multivariable Prädiktor erreichte einen Afea Under the Receiver-Operating Characteristic-Wert von 0,86, was ein starker Hinweis darauf ist, dass eine integrierte Bewertung mehrerer und neuartiger Biomarker eine Genauigkeit erreicht, die sich erheblich auf die Entscheidungsfindung auswirken kann. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass das Darmmikrobiom eine entscheidende Rolle spielt. Insbesondere fördern bestimmte Arten in der Darmmikrobiota die Krebsimmunität während der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, was durch fäkale Mikrobiomtransplantation übertragen werden kann, um die Empfindlichkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Modellsystemen zu verbessern. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch unbekannt und könnten eine immunologische Nachahmung von Tumorneoantigenen durch mikrobielle Peptide aus dem Darm oder der Tumormikrobiota beinhalten.

Das Problem arzneimittelbedingter Toxizitäten (immunbedingte unerwünschte Ereignisse) ist bei Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, möglicherweise noch wichtiger. Immunbedingte unerwünschte Ereignisse entwickeln sich häufig nach einer langen Latenzzeit, sind mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden und stellen häufig einen Grund für einen Behandlungsabbruch und einen Krankheitsrückfall dar. Immunbedingte Nebenwirkungen sind oft schwer zu diagnostizieren, da sich ihre Pathophysiologie von der klinisch ähnlicher idiopathischer Autoimmunerkrankungen unterscheidet. Trotz der Definition von Konsensrichtlinien für die Diagnose und Behandlung immunbedingter unerwünschter Ereignisse sind die therapeutischen Optionen begrenzt und umfassen ausnahmslos eine generalisierte Immunsuppression, die sich nachteilig auf die Krebsreaktion auswirkt. Biomarker, die immunbedingte unerwünschte Ereignisse stark vorhersagen oder diagnostizieren können, wurden bisher nicht identifiziert. Einige Studien haben spezifische Zytokinkombinationen identifiziert, diese Studien bleiben jedoch korrelativ und erfordern eine Validierung in größeren Kohorten und unterschiedlichen klinischen Kontexten.