Tutkimus immuuni- ja kohdennettujen hoitojen resistenssin ja toksisuuden moniulotteisista analyyseista. (POSITive)

Biomarkkerit, jotka ennustavat vastetta ja myrkyllisyyttä kohdennettuihin hoitoihin. Kohdennettuihin hoitoihin, kuten kinaasi-inhibiittoreihin, liittyy yleensä erittäin kohonneita vasteprosentteja, juuri siksi, että niiden käyttö edellyttää biomarkkerin ennakolta havaitsemista. Toissijainen resistenssi kehittyy kuitenkin lähes poikkeuksetta, mikä johtaa usein kohtalaisiin parannuksiin yleisessä eloonjäämisessä huolimatta taudin etenemisen merkittävistä viiveistä. Resistenssimekanismit voidaan luokitella laajasti kahteen ryhmään: i) "cis"-mutaatiot, jotka vaikuttavat suoraan lääkkeen sitoutumiseen sen kohteeseen ja ii) "trans"-muutokset, jotka aktivoivat lisäreittejä, jotka pystyvät ohittamaan lääkkeen aiheuttaman eston tai transkription lisääntymisen. rinnakkaisista reiteistä. Molemmissa tapauksissa nämä mutaatiot saadaan enimmäkseen evoluutioreaktiona lääkkeen itsensä tuottamaan selektiiviseen ympäristöön, ja niiden tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää mahdollisten myöhempien hoitojen tunnistamiseksi, jotka pystyvät kiertämään resistenssimekanismin. Mitä enemmän kohdennettuja hoitoja tulee kliiniseen käytäntöön, mukaan lukien uudet luokat, kuten vasta-aine-lääkekonjugaatit (jotka säilyttävät korkean kohdespesifisyyden, mutta joilla on täysin erilaiset vaikutusmekanismit), sekundaariseen resistenssiin liittyvien molekyylimekanismien laajasta tutkimuksesta tulee yhä tärkeämpää.

Lisäksi monet kohdennetut hoidot liittyvät spesifisiin toksisuuksiin, kuten interstitiaaliseen keuhkosairauteen, jotka itse ovat mekanistisesta näkökulmasta huonosti karakterisoituja, ja tämä tiedon puute estää tehokkaan diagnoosin ja hoidon.

Biomarkkerit, jotka ennustavat vastetta ja toksisuutta immuunitarkistuspisteen estäjiin. Useita biomarkkereita, joilla on ennustavaa voimaa immuunitarkastuspisteen estäjillä hoidetuilla potilailla, on raportoitu (esim. kasvaimen mutaatiotaakka, kasvaimen T-solujen infiltraation laajuus lähtötilanteessa, vastaavien immuunitarkistuspisteen estäjien kohteiden ekspressio kasvainsoluilla). Jokaisella näistä on kuitenkin yksittäin hyvin vähän tarkkuutta tuloksen suhteen. Äskettäinen meta-analyysi kasvaimen luontaisista tiedoista yli 1 000 potilaalla ja useilla kasvaintyypeillä kehitti monimuuttujan ennustavan mallin jokaiselle syöpätyypille käyttämällä 11 ominaisuutta, jotka on johdettu primaaristen kasvainten genomista (koko eksomin sekvensointi) ja transkriptomista (kokonaisribonukleiinihapposekvensointi) tiedoista. (katso alta luettelo merkityksistä). Monimuuttuja ennustaja saavutti Afea Under the Receiver-Operating Characteristic -arvon 0,86, mikä osoittaa vahvasti, että useiden ja uusien biomarkkerien integroitu arviointi saavuttaa tarkkuuden, joka voi vaikuttaa merkittävästi päätöksentekoon. Lisäksi viimeaikaiset havainnot viittaavat kriittiseen rooliin suoliston mikrobiomilla. Erityisesti suoliston mikrobiston tietyt lajit edistävät syöpää vastaan ​​​​immuniteettia immuunitarkistuspisteen estäjien hoidon aikana, mikä voidaan siirtää ulosteen mikrobiomisiirrolla pelastaakseen immuunitarkastuspisteen estäjien herkkyyttä mallijärjestelmissä. Taustalla olevia molekyylimekanismeja ei kuitenkaan tunneta, ja ne voivat sisältää tuumorin neoantigeenien immunologista matkimista suolistosta tai kasvainmikrobista peräisin olevien mikrobipeptidien avulla.

Lääkkeisiin liittyvien toksisuus (immuuniperäiset haittatapahtumat) on mahdollisesti vieläkin tärkeämpi immuunitarkastuspisteen estäjillä hoidetuilla potilailla. Immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat kehittyvät yleensä pitkän latenssin jälkeen, niihin liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja ovat usein syy hoidon keskeyttämiseen ja taudin uusiutumiseen. Immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia on usein vaikea diagnosoida, koska niiden patofysiologia eroaa kliinisesti samankaltaisten idiopaattisten autoimmuunisairauksien patofysiologiasta. Huolimatta yksimielisten suuntaviivojen määrittelystä immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien diagnosoinnissa ja hoidossa, terapeuttiset vaihtoehdot ovat rajalliset ja niihin sisältyy poikkeuksetta yleinen immuunivasteen heikentyminen syövän vastaisen vasteen kustannuksella. Biomarkkereita, jotka ennustavat tai diagnosoivat voimakkaasti immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia, ei ole toistaiseksi tunnistettu. Joissakin tutkimuksissa on tunnistettu spesifisiä sytokiiniyhdistelmiä, mutta nämä tutkimukset ovat edelleen korrelatiivisia ja vaativat validointia suuremmissa kohorteissa ja erilaisissa kliinisissä yhteyksissä.