Studie pro vícerozměrné analýzy odolnosti a toxicity vůči imunitním a cíleným terapiím. (POSITive)

Biomarkery k předpovědi reakce a toxicity na cílené terapie. Cílené terapie, jako jsou inhibitory kináz, jsou obvykle spojeny s extrémně zvýšenou mírou odezvy, právě proto, že jejich použití vyžaduje předchozí detekci doprovodného biomarkeru. Sekundární rezistence se však vyvíjí téměř vždy, což vede k často mírnému zlepšení celkového přežití navzdory velkému zpoždění v progresi onemocnění. Mechanismy rezistence lze obecně rozdělit do dvou skupin: i) „cis“-mutace, které přímo narážejí na vazbu léku k jeho cíli a ii) „trans“ alterace, které aktivují další dráhy schopné potlačit inhibici vyvolanou lékem nebo transkripční upregulaci paralelních cest. V obou případech jsou tyto mutace většinou získány jako evoluční reakce na selektivní prostředí generované samotným lékem a jejich identifikace je klíčová pro identifikaci potenciálních následných léčebných postupů schopných obejít mechanismus rezistence. S tím, jak se do klinické praxe dostávají cílenější terapie, včetně nových tříd, jako jsou konjugáty protilátka-lék (které si zachovávají vysokou cílovou specificitu, ale mají zcela odlišné mechanismy účinku), stává se rozsáhlé zkoumání molekulárních mechanismů spojených se sekundární rezistencí stále důležitější.

Kromě toho je mnoho cílených terapií spojeno se specifickými toxicitami, jako je intersticiální plicní onemocnění, které jsou samy o sobě špatně charakterizovány z mechanistického hlediska, a tento nedostatek znalostí brání účinné diagnostice a léčbě.

Biomarkery k předpovědi reakce a toxicity na inhibitory imunitního kontrolního bodu. Bylo hlášeno několik biomarkerů s prediktivní schopností u pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu I (např. mutační zátěž nádoru, rozsah infiltrace nádorových T-buněk na začátku, exprese příslušných cílů inhibitorů imunitního kontrolního bodu nádorovými buňkami). Každý z nich však jednotlivě nese velmi malou přesnost pro výsledek. Nedávná metaanalýza údajů o vnitřních nádorech u více než 1 000 pacientů a více typů nádorů vypracovala multivariabilní prediktivní model pro každý typ rakoviny pomocí 11 znaků odvozených z genomických (celoexomové sekvenování) a transkriptomických (celkové sekvenování ribonukleové kyseliny) primárních nádorů. (seznam značek viz níže). Multivariabilní prediktor dosáhl hodnoty Afea pod provozní charakteristikou přijímače 0,86, což silně naznačuje, že integrované hodnocení více a nových biomarkerů dosahuje přesnosti, která může významně ovlivnit rozhodování. Nedávná zjištění navíc naznačují kritickou roli střevního mikrobiomu. Zejména specifické druhy ve střevní mikrobiotě podporují protirakovinnou imunitu během léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu, kterou lze přenést transplantací fekálního mikrobiomu k záchraně citlivosti na inhibitory imunitního kontrolního bodu v modelových systémech. Základní molekulární mechanismy však nejsou známy a mohou zahrnovat imunologické napodobování nádorových neoantigenů mikrobiálními peptidy ze střeva nebo nádorové mikroflóry.

Otázka toxicit souvisejících s léky (Immune-related Adverse events) je možná ještě důležitější u pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu. Imunitně podmíněné Nežádoucí účinky se běžně vyvíjejí po dlouhé latenci, jsou spojeny s významnou morbiditou a mortalitou a často představují důvod k přerušení léčby a relapsu onemocnění. Imunitně podmíněné Nežádoucí účinky jsou často obtížně diagnostikovatelné, protože jejich patofyziologie je odlišná od patofyziologie klinicky podobných idiopatických autoimunitních poruch. Navzdory definici konsenzuálních pokynů pro diagnostiku a léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou terapeutické možnosti omezené a vždy zahrnují generalizovanou imunosupresi na úkor protinádorové odpovědi. Biomarkery silně predikující nebo diagnostické pro imunitu související Nežádoucí účinky nebyly dosud identifikovány. Některé studie identifikovaly specifické kombinace cytokinů, ale tyto studie zůstávají korelativní a vyžadují validaci ve větších kohortách a různých klinických kontextech.