Исследование многомерного анализа резистентности и токсичности к иммуно- и таргетной терапии. (POSITive)

Биомаркеры для прогнозирования ответа и токсичности таргетной терапии. Таргетная терапия, такая как ингибиторы киназы, обычно связана с чрезвычайно высокой частотой ответа именно потому, что ее использование требует предварительного обнаружения сопутствующего биомаркера. Однако почти всегда развивается вторичная резистентность, что часто приводит к умеренному улучшению общей выживаемости, несмотря на значительную задержку прогрессирования заболевания. Механизмы резистентности можно в общих чертах разделить на две группы: i) «цис»-мутации, которые непосредственно влияют на связывание лекарства с его мишенью, и ii) «транс»-изменения, которые активируют дополнительные пути, способные преодолеть индуцированное лекарством ингибирование или активацию транскрипции. параллельных путей. В обоих случаях эти мутации в основном приобретаются как эволюционный ответ на селективную среду, создаваемую самим препаратом, и их идентификация имеет решающее значение для определения потенциальных последующих методов лечения, способных обойти механизм устойчивости. По мере того как в клиническую практику входят более таргетные методы лечения, включая новые классы, такие как конъюгаты антитело-лекарство (которые сохраняют высокую целевую специфичность, но имеют совершенно другие механизмы действия), обширное исследование молекулярных механизмов, связанных с вторичной резистентностью, становится все более актуальным.

Более того, многие таргетные методы лечения связаны со специфическими проявлениями токсичности, такими как интерстициальные заболевания легких, которые сами по себе плохо охарактеризованы с механистической точки зрения, и этот недостаток знаний препятствует эффективной диагностике и лечению.

Биомаркеры для прогнозирования реакции и токсичности ингибиторов иммунных контрольных точек. Сообщалось о нескольких биомаркерах с прогностической силой у пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек I (например, мутационное бремя опухоли, степень инфильтрации опухолевых Т-клеток на исходном уровне, экспрессия опухолевыми клетками соответствующих мишеней ингибиторов иммунных контрольных точек). Однако каждый из них по отдельности не дает очень точного результата. Недавний метаанализ данных о опухолях у более чем 1000 пациентов и нескольких типов опухолей позволил разработать многовариантную прогностическую модель для каждого типа рака с использованием 11 признаков, полученных на основе геномных (полное секвенирование экзома) и транскриптомных (общее секвенирование рибонуклеиновой кислоты) данных первичных опухолей. (см. список маркеров ниже). Многопараметрический предиктор достиг значения Afea при рабочей характеристике приемника 0,86, что убедительно указывает на то, что комплексная оценка множественных и новых биомаркеров достигает точности, которая может существенно повлиять на принятие решений. Более того, недавние данные свидетельствуют о решающей роли кишечного микробиома. Примечательно, что определенные виды микробиоты кишечника способствуют противораковому иммунитету во время лечения ингибиторами иммунных контрольных точек, который может быть перенесен посредством трансплантации фекального микробиома для снижения чувствительности к ингибиторам иммунных контрольных точек в модельных системах. Однако лежащие в основе молекулярные механизмы неизвестны и могут включать иммунологическую мимикрию опухолевых неоантигенов микробными пептидами из кишечника или опухолевой микробиоты.

Проблема токсичности, связанной с лекарственными средствами (нежелательные явления, связанные с иммунитетом), возможно, является еще более важной для пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек. Неблагоприятные явления, связанные с иммунитетом, обычно развиваются после длительного латентного периода, связаны со значительной заболеваемостью и смертностью и часто являются причиной прекращения лечения и рецидива заболевания. Нежелательные явления, связанные с иммунитетом, часто трудно диагностировать, поскольку их патофизиология отличается от патофизиологии клинически аналогичных идиопатических аутоиммунных нарушений. Несмотря на определение консенсусных рекомендаций по диагностике и лечению нежелательных явлений со стороны иммунной системы, терапевтические возможности ограничены и неизменно включают генерализованную иммуносупрессию в ущерб противораковому ответу. Биомаркеры, позволяющие точно прогнозировать или диагностировать нежелательные явления, связанные с иммунитетом, на сегодняшний день не выявлены. В некоторых исследованиях были выявлены специфические комбинации цитокинов, но эти исследования остаются корреляционными и требуют проверки на более крупных когортах и ​​в различных клинических контекстах.