Studie for multidimensjonale analyser av motstand og toksisitet mot immun- og målrettede terapier. (POSITive)

Biomarkører for å forutsi respons og toksisitet til målrettede terapier. Målrettede terapier som kinasehemmere er vanligvis assosiert med ekstremt høye responsrater, nettopp fordi bruken av dem krever påvisning av en ledsagende biomarkør. Imidlertid utvikler sekundær resistens nesten alltid, noe som resulterer i ofte moderate forbedringer i total overlevelse til tross for store forsinkelser i sykdomsprogresjonen. Resistensmekanismer kan bredt klassifiseres i to grupper: i) "cis"-mutasjoner som direkte påvirker bindingen av legemidlet til dets mål og ii) "trans" endringer som aktiverer ytterligere veier som er i stand til å overstyre medikamentindusert hemming eller transkripsjonell oppregulering av parallelle veier. I begge tilfeller er disse mutasjonene for det meste ervervet som en evolusjonær respons på det selektive miljøet som genereres av selve stoffet, og deres identifikasjon er avgjørende for å identifisere potensielle påfølgende behandlinger som er i stand til å omgå resistensmekanismen. Etter hvert som mer målrettede terapier kommer inn i klinisk praksis, inkludert nye klasser som antistoff-legemiddelkonjugater (som opprettholder høy målspesifisitet, men har helt andre virkningsmekanismer), blir omfattende undersøkelser av de molekylære mekanismene assosiert med sekundær resistens mer og mer relevant.

Videre er mange målrettede terapier assosiert med spesifikke toksisiteter som interstitiell lungesykdom som i seg selv er dårlig karakterisert fra et mekanistisk synspunkt, og denne mangelen på kunnskap forhindrer effektiv diagnostikk og behandling.

Biomarkører for å forutsi respons og toksisitet til immunsjekkpunkthemmere. Det er rapportert om flere biomarkører med prediktiv kraft hos pasienter behandlet med immunsjekkpunkthemmere (f.eks. tumormutasjonsbyrde, omfanget av tumor-T-celleinfiltrasjon ved baseline, ekspresjon av tumorceller av de respektive immunkontrollpunkt-hemmer-målene). Men hver av disse, individuelt, har svært liten nøyaktighet for utfallet. En fersk meta-analyse av tumor-iboende data på tvers av >1000 pasienter og flere tumortyper utarbeidet en multivariabel prediktiv modell for hver krefttype ved å bruke 11 funksjoner avledet fra genomisk (hel eksomsekvensering) og transkriptomisk (total ribonukleinsyresekvensering) data for primære svulster (se nedenfor for listen over markører). Den multivariable prediktoren oppnådde en Afea Under Receiver-Operating Characteristic-verdien på 0,86, og indikerer dermed sterkt at en integrert vurdering av flere og nye biomarkører oppnår en nøyaktighet som kan ha betydelig innvirkning på beslutningstaking. Dessuten tyder nyere funn på en kritisk rolle for tarmmikrobiomet. Spesielt fremmer spesifikke arter i tarmmikrobiota anti-kreftimmunitet under behandling med immunkontrollpunkthemmere, som kan overføres ved fekal mikrobiomtransplantasjon for å redde immunkontrollpunkthemmers følsomhet i modellsystemer. Underliggende molekylære mekanismer er imidlertid ukjente, og kan involvere immunologisk etterligning av tumor neoantigener av mikrobielle peptider fra tarmen eller tumormikrobiota.

Spørsmålet om legemiddelrelaterte toksisiteter (immunrelaterte bivirkninger) er muligens enda mer avgjørende hos pasienter behandlet med immunsjekkpunkthemmere. Immunrelaterte bivirkninger utvikler seg ofte etter lang latenstid, er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet og representerer ofte en årsak til seponering av behandlingen og tilbakefall av sykdommen. Immunrelaterte bivirkninger er ofte vanskelig å diagnostisere, siden deres patofysiologi er forskjellig fra den for klinisk lignende idiopatiske autoimmune lidelser. Til tross for definisjonen av konsensusretningslinjer for diagnose og behandling av immunrelaterte bivirkninger, er terapeutiske alternativer begrensede og inkluderer alltid generalisert immunsuppresjon, til skade for antikreftresponsen. Biomarkører som er sterkt prediktive eller diagnostiske for immunrelaterte bivirkninger har ikke blitt identifisert til dags dato. Noen studier har identifisert spesifikke cytokinkombinasjoner, men disse studiene forblir korrelative og krever validering i større kohorter og forskjellige kliniske sammenhenger.