Badanie dotyczące wielowymiarowych analiz oporności i toksyczności terapii immunologicznych i terapii celowanych. (POSITive)

Biomarkery do przewidywania odpowiedzi i toksyczności terapii celowanych. Terapie celowane, takie jak inhibitory kinaz, zwykle wiążą się z niezwykle podwyższonymi wskaźnikami odpowiedzi, właśnie dlatego, że ich zastosowanie wymaga wcześniejszego wykrycia towarzyszącego biomarkera. Jednakże prawie zawsze rozwija się oporność wtórna, co skutkuje często umiarkowaną poprawą całkowitego przeżycia pomimo znacznych opóźnień w postępie choroby. Mechanizmy oporności można ogólnie podzielić na dwie grupy: i) mutacje „cis”, które bezpośrednio wpływają na wiązanie leku z jego celem oraz ii) zmiany „trans”, które aktywują dodatkowe szlaki zdolne do ominięcia inhibicji wywołanej lekiem lub zwiększenia transkrypcji równoległych ścieżek. W obu przypadkach mutacje te nabywa się głównie w odpowiedzi ewolucyjnej na selektywne środowisko generowane przez sam lek, a ich identyfikacja ma kluczowe znaczenie dla identyfikacji potencjalnych kolejnych terapii mogących obejść mechanizm oporności. W miarę jak coraz bardziej ukierunkowane terapie wchodzą do praktyki klinicznej, w tym nowe klasy, takie jak koniugaty przeciwciało-lek (które zachowują wysoką specyficzność wobec celu, ale mają zupełnie inne mechanizmy działania), szeroko zakrojone badania mechanizmów molekularnych związanych z opornością wtórną stają się coraz bardziej istotne.

Co więcej, wiele terapii celowanych wiąże się ze specyficznymi działaniami toksycznymi, takimi jak śródmiąższowa choroba płuc, które same w sobie są słabo scharakteryzowane z mechanicznego punktu widzenia, a ten brak wiedzy uniemożliwia skuteczną diagnostykę i leczenie.

Biomarkery do przewidywania odpowiedzi i toksyczności na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego. Zgłoszono kilka biomarkerów o mocy predykcyjnej u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (np. obciążenie mutacjami nowotworu, stopień nacieku nowotworowych limfocytów T na początku badania, ekspresja w komórkach nowotworowych odpowiednich docelowych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego). Jednak każdy z nich indywidualnie ma bardzo małą dokładność pod względem wyniku. W niedawnej metaanalizie danych dotyczących nowotworu u ponad 1000 pacjentów i wielu typów nowotworów opracowano wielozmienny model predykcyjny dla każdego typu nowotworu, wykorzystując 11 cech pochodzących z danych genomicznych (sekwencjonowanie całego egzomu) i transkryptomicznych (sekwencjonowanie całkowitego kwasu rybonukleinowego) guzów pierwotnych (patrz poniżej lista znaczników). Wielozmienny predyktor osiągnął wartość Afea Under the odbiornik-operacyjna charakterystyka wynoszącą 0,86, co silnie wskazuje, że zintegrowana ocena wielu i nowych biomarkerów pozwala uzyskać dokładność, która może znacząco wpłynąć na podejmowanie decyzji. Co więcej, ostatnie odkrycia sugerują, że mikrobiom jelitowy odgrywa kluczową rolę. Warto zauważyć, że określone gatunki mikroflory jelitowej promują odporność przeciwnowotworową podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, która może zostać przeniesiona poprzez przeszczep mikrobiomu kałowego w celu ratowania wrażliwości na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego w układach modelowych. Podstawowe mechanizmy molekularne są jednak nieznane i mogą obejmować immunologiczną mimikrę neoantygenów nowotworowych przez peptydy drobnoustrojowe z jelit lub mikroflory nowotworowej.

Kwestia toksyczności leków (zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego) jest prawdopodobnie jeszcze ważniejsza u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym zwykle rozwijają się po długim okresie utajenia, są związane ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością i często stanowią powód do przerwania leczenia i nawrotu choroby. Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego są często trudne do zdiagnozowania, ponieważ ich patofizjologia różni się od patofizjologii podobnych klinicznie idiopatycznych chorób autoimmunologicznych. Pomimo definicji zgodnych wytycznych dotyczących diagnozowania i leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, możliwości terapeutyczne są ograniczone i niezmiennie obejmują uogólnioną supresję immunologiczną ze szkodą dla odpowiedzi przeciwnowotworowej. Do tej pory nie zidentyfikowano biomarkerów silnie prognostycznych lub diagnostycznych w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. W niektórych badaniach zidentyfikowano specyficzne kombinacje cytokin, ale badania te pozostają ze sobą powiązane i wymagają walidacji w większych kohortach i różnych kontekstach klinicznych.