Estudio para análisis multidimensionales de resistencia y toxicidad a terapias inmunitarias y dirigidas. (POSITive)

Biomarcadores para predecir respuesta y toxicidad a Terapias Dirigidas. Las terapias dirigidas, como los inhibidores de la quinasa, suelen asociarse con tasas de respuesta extremadamente elevadas, precisamente porque su uso requiere la detección previa de un biomarcador complementario. Sin embargo, casi invariablemente se desarrolla resistencia secundaria, lo que a menudo produce mejoras moderadas en la supervivencia general a pesar de retrasos importantes en la progresión de la enfermedad. Los mecanismos de resistencia se pueden clasificar ampliamente en dos grupos: i) mutaciones "cis" que afectan directamente la unión del fármaco a su objetivo y ii) alteraciones "trans" que activan vías adicionales capaces de anular la inhibición inducida por el fármaco o la regulación positiva transcripcional. de caminos paralelos. En ambos casos, estas mutaciones se adquieren principalmente como una respuesta evolutiva al entorno selectivo generado por el propio fármaco, y su identificación es crucial para identificar posibles tratamientos posteriores capaces de sortear el mecanismo de resistencia. A medida que entran en la práctica clínica más terapias dirigidas, incluidas clases novedosas como los conjugados anticuerpo-fármaco (que mantienen una alta especificidad objetivo pero tienen mecanismos de acción completamente diferentes), la investigación exhaustiva de los mecanismos moleculares asociados con la resistencia secundaria se vuelve cada vez más relevante.

Además, muchas terapias dirigidas están asociadas con toxicidades específicas, como la enfermedad pulmonar intersticial, que en sí mismas están mal caracterizadas desde un punto de vista mecanicista, y esta falta de conocimiento impide un diagnóstico y tratamiento eficaces.

Biomarcadores para predecir la respuesta y la toxicidad a los inhibidores de puntos de control inmunológico. Se han informado varios biomarcadores con poder predictivo en pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunológico I (p. ej. carga mutacional del tumor, grado de infiltración de células T del tumor al inicio del estudio, expresión por parte de las células tumorales de los respectivos objetivos de los inhibidores de puntos de control inmunitarios). Sin embargo, cada uno de estos, individualmente, tiene muy poca precisión en el resultado. Un metanálisis reciente de datos intrínsecos de tumores en más de 1000 pacientes y múltiples tipos de tumores elaboró ​​un modelo predictivo multivariable para cada tipo de cáncer utilizando 11 características derivadas de datos genómicos (secuenciación del exoma completo) y transcriptómicos (secuenciación del ácido ribonucleico total) de tumores primarios. (consulte a continuación la lista de marcadores). El predictor multivariable alcanzó un valor de Afea bajo la característica operativa del receptor de 0,86, lo que indica claramente que una evaluación integrada de biomarcadores múltiples y novedosos logra una precisión que puede tener un impacto significativo en la toma de decisiones. Además, hallazgos recientes sugieren un papel fundamental del microbioma intestinal. En particular, especies específicas de la microbiota intestinal promueven la inmunidad anticancerígena durante el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, que pueden transferirse mediante un trasplante de microbioma fecal para rescatar la sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en sistemas modelo. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes y pueden implicar un mimetismo inmunológico de neoantígenos tumorales mediante péptidos microbianos de la microbiota intestinal o tumoral.

La cuestión de las toxicidades relacionadas con los medicamentos (eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico) es posiblemente aún más crucial en los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunológico. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico comúnmente se desarrollan después de una latencia prolongada, se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas y a menudo representan un motivo para la interrupción del tratamiento y la recaída de la enfermedad. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico a menudo son difíciles de diagnosticar, ya que su fisiopatología es diferente de la de los trastornos autoinmunes idiopáticos clínicamente similares. A pesar de la definición de directrices de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, las opciones terapéuticas son limitadas e invariablemente incluyen la supresión inmune generalizada, en detrimento de la respuesta anticancerígena. Hasta la fecha no se han identificado biomarcadores fuertemente predictivos o diagnósticos de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Algunos estudios han identificado combinaciones de citoquinas específicas, pero estos estudios siguen siendo correlativos y requieren validación en cohortes más grandes y contextos clínicos diferentes.