Étude pour les analyses multidimensionnelles de la résistance et de la toxicité aux thérapies immunitaires et ciblées. (POSITive)

Biomarqueurs pour prédire la réponse et la toxicité aux thérapies ciblées. Les thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de kinases sont généralement associées à des taux de réponse extrêmement élevés, précisément parce que leur utilisation nécessite la détection préalable d'un biomarqueur compagnon. Cependant, une résistance secondaire se développe presque invariablement, entraînant des améliorations souvent modérées de la survie globale malgré des retards importants dans la progression de la maladie. Les mécanismes de résistance peuvent être globalement classés en deux groupes : i) les mutations « cis » qui affectent directement la liaison du médicament à sa cible et ii) les altérations « trans » qui activent des voies supplémentaires capables de contourner l'inhibition induite par le médicament ou la régulation positive de la transcription. de parcours parallèles. Dans les deux cas, ces mutations sont pour la plupart acquises en tant que réponse évolutive à l’environnement sélectif généré par le médicament lui-même, et leur identification est cruciale pour identifier les traitements ultérieurs potentiels capables de contourner le mécanisme de résistance. À mesure que des thérapies plus ciblées entrent dans la pratique clinique, y compris de nouvelles classes telles que les conjugués anticorps-médicament (qui maintiennent une spécificité cible élevée mais ont des mécanismes d'action complètement différents), des recherches approfondies sur les mécanismes moléculaires associés à la résistance secondaire deviennent de plus en plus pertinentes.

De plus, de nombreuses thérapies ciblées sont associées à des toxicités spécifiques telles que les maladies pulmonaires interstitielles, elles-mêmes mal caractérisées d’un point de vue mécaniste, et ce manque de connaissances empêche un diagnostic et un traitement efficaces.

Biomarqueurs pour prédire la réponse et la toxicité aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Plusieurs biomarqueurs ayant un pouvoir prédictif chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont été rapportés (par ex. charge mutationnelle tumorale, étendue de l'infiltration des lymphocytes T tumoraux au départ, expression par les cellules tumorales des cibles respectives des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire). Cependant, chacun de ces éléments, individuellement, a très peu de précision quant aux résultats. Une méta-analyse récente de données intrinsèques aux tumeurs sur plus de 1 000 patients et plusieurs types de tumeurs a élaboré un modèle prédictif multivariable pour chaque type de cancer en utilisant 11 caractéristiques dérivées de données génomiques (séquençage de l'exome entier) et transcriptomiques (séquençage de l'acide ribonucléique total) des tumeurs primaires. (voir ci-dessous pour la liste des marqueurs). Le prédicteur multivariable a atteint une valeur Afea sous la caractéristique de fonctionnement du récepteur de 0,86, indiquant ainsi fortement qu'une évaluation intégrée de biomarqueurs multiples et nouveaux atteint une précision qui peut avoir un impact significatif sur la prise de décision. De plus, des découvertes récentes suggèrent un rôle essentiel du microbiome intestinal. Notamment, des espèces spécifiques du microbiote intestinal favorisent l'immunité anticancéreuse pendant le traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui peuvent être transférées par transplantation de microbiome fécal pour sauver la sensibilité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans les systèmes modèles. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont cependant inconnus et pourraient impliquer un mimétisme immunologique des néoantigènes tumoraux par des peptides microbiens provenant de l'intestin ou du microbiote tumoral.

La question des toxicités liées aux médicaments (événements indésirables d’origine immunitaire) est peut-être encore plus cruciale chez les patients traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Les événements indésirables d'origine immunitaire se développent généralement après une longue latence, sont associés à une morbidité et une mortalité importantes et représentent souvent une raison d'arrêt du traitement et de rechute de la maladie. D'origine immunitaire Les événements indésirables sont souvent difficiles à diagnostiquer, car leur physiopathologie est différente de celle de maladies auto-immunes idiopathiques cliniquement similaires. Malgré la définition de lignes directrices consensuelles sur le diagnostic et le traitement des événements indésirables d'origine immunitaire, les options thérapeutiques sont limitées et incluent invariablement une immunosuppression généralisée, au détriment de la réponse anticancéreuse. Les biomarqueurs fortement prédictifs ou diagnostiques d'événements indésirables d'origine immunitaire n'ont pas été identifiés à ce jour. Certaines études ont identifié des combinaisons spécifiques de cytokines mais ces études restent corrélatives et nécessitent une validation dans des cohortes plus larges et des contextes cliniques différents.