免疫療法および標的療法に対する耐性と毒性の多次元分析のための研究。 (POSITive)

標的療法に対する反応と毒性を予測するためのバイオマーカー。 キナーゼ阻害剤などの標的療法は、まさにその使用にはコンパニオンバイオマーカーの事前の検出が必要であるため、通常、応答率が極めて高くなります。 しかし、二次耐性はほぼ必ず発生し、その結果、病気の進行が大幅に遅れたにもかかわらず、全生存期間は中程度に改善することがよくあります。 耐性メカニズムは、大きく 2 つのグループに分類できます: i) 薬物の標的への結合に直接影響を与える「シス」変異、および ii) 薬物誘発性の阻害または転写上方制御を無効にすることができる追加の経路を活性化する「トランス」変化平行経路の。 どちらの場合も、これらの変異は主に、薬剤自体によって生成される選択的環境に対する進化的反応として獲得されており、その同定は、耐性機構を回避できる可能性のあるその後の治療法を特定するために極めて重要です。 抗体薬物複合体（高い標的特異性を維持しながらも全く異なる作用機序を有する）のような新しいクラスを含む、より多くの標的療法が臨床現場に導入されるにつれ、二次耐性に関連する分子機構の広範な研究の重要性がますます高まっています。

さらに、多くの標的療法は間質性肺疾患などの特定の毒性を伴い、それ自体はメカニズムの観点から特徴が十分に解明されておらず、この知識の欠如により効果的な診断と治療が妨げられています。

免疫チェックポイント阻害剤に対する反応と毒性を予測するバイオマーカー。 免疫チェックポイント阻害剤 I で治療された患者における予測力を持ついくつかのバイオマーカーが報告されています（例: 腫瘍変異負荷、ベースラインでの腫瘍 T 細胞浸潤の程度、それぞれの免疫チェックポイント阻害剤標的の腫瘍細胞による発現）。 ただし、これらのそれぞれは、個別には結果の精度がほとんどありません。 1,000 人を超える患者と複数の腫瘍タイプにわたる腫瘍固有データの最近のメタ分析では、原発腫瘍のゲノム (全エクソーム配列) およびトランスクリプトーム (総リボ核酸配列) データに由来する 11 の特徴を使用して、各がんタイプの多変量予測モデルを精緻化しました。 (マーカーのリストについては以下を参照してください)。 多変数予測子は、受信者動作特性の下での Afea 値 0.86 を達成しました。これは、複数の新規バイオマーカーの統合評価が意思決定に大きな影響を与える精度を達成できることを強く示しています。 さらに、最近の発見は、腸内マイクロバイオームの重要な役割を示唆しています。 特に、腸内細菌叢の特定の種は、免疫チェックポイント阻害剤治療中に抗がん免疫を促進します。これは、モデルシステムにおける免疫チェックポイント阻害剤の感受性を回復するために糞便マイクロバイオーム移植によって転移することができます。 しかし、根底にある分子機構は不明であり、腸または腫瘍微生物叢からの微生物ペプチドによる腫瘍ネオアンチゲンの免疫学的模倣が関与している可能性があります。

薬物関連毒性 (免疫関連有害事象) の問題は、免疫チェックポイント阻害剤で治療されている患者ではおそらくさらに重要です。 免疫関連の有害事象は一般に長い潜伏期間を経て発症し、重大な罹患率と死亡率を伴い、治療の中止や病気の再発の原因となることがよくあります。 免疫関連の有害事象は、臨床的に類似した特発性自己免疫疾患の病態生理学とは異なるため、診断が困難なことがよくあります。 免疫関連有害事象の診断と治療に関するコンセンサスガイドラインの定義にもかかわらず、治療の選択肢は限られており、抗がん反応を損なう全身性免疫抑制が常に含まれています。 免疫関連有害事象を強力に予測または診断するバイオマーカーは、現在まで同定されていません。 いくつかの研究では特定のサイトカインの組み合わせが特定されていますが、これらの研究は依然として相関関係にあり、より大規模なコホートおよびさまざまな臨床状況での検証が必要です。