면역 및 표적 치료법에 대한 저항성과 독성의 다차원적 분석을 위한 연구. (POSITive)

표적 치료에 대한 반응과 독성을 예측하는 바이오마커. 키나제 억제제와 같은 표적 치료법은 일반적으로 동반 바이오마커의 사전 검출이 필요하기 때문에 매우 높은 반응률과 관련이 있습니다. 그러나 2차 저항성은 거의 항상 발생하여 질병 진행의 주요 지연에도 불구하고 전체 생존율이 중간 정도 향상되는 경우가 많습니다. 저항성 메커니즘은 크게 두 가지 그룹으로 분류될 수 있습니다. i) 약물과 표적의 결합에 직접적으로 영향을 미치는 "시스" 돌연변이와 ii) 약물 유발 억제 또는 전사 상향 조절을 무시할 수 있는 추가 경로를 활성화하는 "트랜스" 변형 평행 경로의 . 두 경우 모두 이러한 돌연변이는 대부분 약물 자체에 의해 생성된 선택적 환경에 대한 진화적 반응으로 획득되며, 이들의 식별은 저항 메커니즘을 우회할 수 있는 잠재적인 후속 치료법을 식별하는 데 중요합니다. 항체-약물 접합체(높은 표적 특이성을 유지하지만 완전히 다른 작용 메커니즘을 가짐)와 같은 새로운 클래스를 포함하여 더 많은 표적 치료법이 임상에 도입됨에 따라 2차 내성과 관련된 분자 메커니즘에 대한 광범위한 조사가 점점 더 중요해지고 있습니다.

더욱이, 많은 표적 치료법은 기계적 관점에서 그 자체로 특성이 잘 알려지지 않은 간질성 폐질환과 같은 특정 독성과 관련되어 있으며, 이러한 지식 부족으로 인해 효과적인 진단 및 치료가 불가능합니다.

면역관문억제제에 대한 반응과 독성을 예측하는 바이오마커. 면역관문억제제 치료 환자에서 예측력을 갖는 여러 바이오마커가 보고되었습니다(예: 종양 돌연변이 부담, 기준선에서의 종양 T 세포 침윤 정도, 각각의 면역 체크포인트 억제제 표적의 종양 세포에 의한 발현). 그러나 이들 각각은 개별적으로 결과에 대한 정확성이 거의 없습니다. 1,000명이 넘는 환자와 다양한 종양 유형에 대한 종양 내재 데이터에 대한 최근 메타 분석에서는 원발 종양의 게놈(전체 엑솜 서열 분석) 및 전사체(총 리보핵산 서열 분석) 데이터에서 파생된 11가지 특징을 사용하여 각 암 유형에 대한 다변량 예측 모델을 정교화했습니다. (마커 목록은 아래 참조) 다변수 예측기는 0.86의 수신기 작동 특성 값에서 Afea를 달성했으며, 이는 여러 가지 새로운 바이오마커의 통합 평가가 의사 결정에 큰 영향을 미칠 수 있는 정확성을 달성한다는 것을 강력하게 나타냅니다. 더욱이, 최근 연구 결과는 장내 미생물군집의 중요한 역할을 시사합니다. 특히, 장내 미생물총의 특정 종은 면역 체크포인트 억제제 치료 중에 항암 면역을 촉진하며, 이는 모델 시스템에서 면역 체크포인트 억제제 민감성을 구제하기 위해 대변 미생물 이식을 통해 전달될 수 있습니다. 그러나 기본 분자 메커니즘은 알려져 있지 않으며 장 또는 종양 미생물군에서 유래한 미생물 펩타이드에 의한 종양 신생항원의 면역학적 모방을 포함할 수 있습니다.

약물 관련 독성(면역 관련 이상사례) 문제는 면역관문억제제로 치료받은 환자에게 더욱 중요할 수 있습니다. 면역 관련 이상반응은 일반적으로 긴 잠복기 후에 발생하며, 상당한 이병률 및 사망률과 관련이 있으며 종종 치료 중단 및 질병 재발의 원인이 됩니다. 면역 관련 이상반응은 병태생리가 임상적으로 유사한 특발성 자가면역 질환과 다르기 때문에 진단하기 어려운 경우가 많습니다. 면역 관련 이상반응의 진단 및 치료에 대한 합의된 지침의 정의에도 불구하고, 치료 옵션은 제한되어 있으며 항암 반응을 손상시키는 일반 면역 억제가 변함없이 포함됩니다. 면역 관련 이상사례를 강력하게 예측하거나 진단하는 바이오마커는 현재까지 확인되지 않았습니다. 일부 연구에서는 특정 사이토카인 조합을 확인했지만 이러한 연구는 여전히 상호 연관성이 있으며 더 큰 집단과 ​​다양한 임상 상황에서 검증이 필요합니다.