Studie voor de multidimensionale analyses van resistentie en toxiciteit tegen immuun- en doelgerichte therapieën. (POSITive)

Biomarkers om de respons en toxiciteit op gerichte therapieën te voorspellen. Gerichte therapieën zoals kinaseremmers gaan doorgaans gepaard met extreem hoge responspercentages, juist omdat het gebruik ervan de voorafgaande detectie van een begeleidende biomarker vereist. Er ontstaat echter bijna altijd secundaire resistentie, wat resulteert in vaak matige verbeteringen in de algehele overleving, ondanks grote vertragingen in de ziekteprogressie. Resistentiemechanismen kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld: i) "cis"-mutaties die rechtstreeks van invloed zijn op de binding van het medicijn aan zijn doelwit en ii) "trans"-veranderingen die aanvullende routes activeren die in staat zijn om door geneesmiddelen geïnduceerde remming of transcriptionele opregulatie te omzeilen van parallelle trajecten. In beide gevallen worden deze mutaties meestal verworven als een evolutionaire reactie op de selectieve omgeving die door het medicijn zelf wordt gegenereerd, en de identificatie ervan is cruciaal om mogelijke vervolgbehandelingen te identificeren die het resistentiemechanisme kunnen omzeilen. Naarmate meer gerichte therapieën hun intrede doen in de klinische praktijk, waaronder nieuwe klassen zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten (die een hoge doelspecificiteit behouden maar totaal verschillende werkingsmechanismen hebben), wordt uitgebreid onderzoek naar de moleculaire mechanismen die verband houden met secundaire resistentie steeds relevanter.

Bovendien worden veel gerichte therapieën in verband gebracht met specifieke toxiciteiten, zoals interstitiële longziekten, die op zichzelf vanuit mechanistisch oogpunt slecht gekarakteriseerd zijn, en dit gebrek aan kennis verhindert een effectieve diagnose en behandeling.

Biomarkers om de respons en toxiciteit op immuuncheckpoint-remmers te voorspellen. Er zijn verschillende biomarkers met voorspellende kracht gemeld bij met immuuncheckpointremmers behandelde patiënten (bijv. tumormutatielast, mate van tumor-T-celinfiltratie bij aanvang, expressie door tumorcellen van de respectievelijke immuuncontrolepuntremmers). Echter, elk van deze, afzonderlijk, heeft zeer weinig nauwkeurigheid voor de uitkomst. Een recente meta-analyse van tumor-intrinsieke gegevens bij meer dan 1.000 patiënten en meerdere tumortypen heeft voor elk kankertype een multivariabel voorspellend model uitgewerkt met behulp van 11 kenmerken afgeleid van genomische (hele exoomsequencing) en transcriptomische (totale ribonucleïnezuursequencing) gegevens van primaire tumoren (zie hieronder voor de lijst met markeringen). De multivariabele voorspeller bereikte een Afea Under the Receiver-Operating Characteristic-waarde van 0,86, wat er sterk op wijst dat een geïntegreerde beoordeling van meerdere en nieuwe biomarkers een nauwkeurigheid bereikt die een aanzienlijke impact kan hebben op de besluitvorming. Bovendien suggereren recente bevindingen een cruciale rol voor het darmmicrobioom. Met name bevorderen specifieke soorten in de darmmicrobiota de immuniteit tegen kanker tijdens de behandeling met immuuncheckpointremmers, die kan worden overgedragen door fecale microbioomtransplantatie om de gevoeligheid van immuuncheckpointremmers in modelsystemen te redden. De onderliggende moleculaire mechanismen zijn echter onbekend en kunnen betrekking hebben op immunologische nabootsing van neoantigenen van tumoren door microbiële peptiden uit de darm- of tumormicrobiota.

De kwestie van geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten (immuungerelateerde bijwerkingen) is mogelijk zelfs nog belangrijker bij patiënten die met immuuncheckpointremmers worden behandeld. Immuungerelateerde bijwerkingen ontwikkelen zich gewoonlijk na een lange latentieperiode, gaan gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit en vormen vaak een reden voor stopzetting van de behandeling en terugval van de ziekte. Immuungerelateerde bijwerkingen zijn vaak moeilijk te diagnosticeren, omdat hun pathofysiologie verschilt van die van klinisch vergelijkbare idiopathische auto-immuunziekten. Ondanks de definitie van consensusrichtlijnen over de diagnose en behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen, zijn de therapeutische opties beperkt en omvatten ze steevast gegeneraliseerde immuunsuppressie, ten koste van de antikankerrespons. Er zijn tot op heden geen biomarkers geïdentificeerd die sterk voorspellend of diagnostisch zijn voor immuungerelateerde bijwerkingen. Sommige onderzoeken hebben specifieke cytokinecombinaties geïdentificeerd, maar deze onderzoeken blijven correlatief en vereisen validatie in grotere cohorten en verschillende klinische contexten.