Studie för multidimensionella analyser av resistens och toxicitet mot immun- och målinriktade terapier. (POSITive)

Biomarkörer för att förutsäga respons och toxicitet på riktade terapier. Riktade terapier som kinashämmare är vanligtvis förknippade med extremt förhöjda svarsfrekvenser, just för att deras användning kräver att en följeslagande biomarkör detekteras i förväg. Sekundär resistens utvecklas dock nästan undantagslöst, vilket resulterar i ofta måttliga förbättringar av den totala överlevnaden trots stora förseningar i sjukdomsprogression. Resistensmekanismer kan brett klassificeras i två grupper: i) "cis"-mutationer som direkt påverkar bindningen av läkemedlet till dess mål och ii) "trans" förändringar som aktiverar ytterligare vägar som kan åsidosätta läkemedelsinducerad hämning eller transkriptionell uppreglering av parallella vägar. I båda fallen förvärvas dessa mutationer mestadels som ett evolutionärt svar på den selektiva miljö som genereras av läkemedlet självt, och deras identifiering är avgörande för att identifiera potentiella efterföljande behandlingar som kan kringgå resistensmekanismen. När mer riktade terapier kommer in i klinisk praxis, inklusive nya klasser som antikropps-läkemedelskonjugat (som bibehåller hög målspecificitet men har helt andra verkningsmekanismer), blir omfattande undersökningar av de molekylära mekanismerna associerade med sekundär resistens mer och mer relevant.

Dessutom är många riktade terapier förknippade med specifika toxiciteter såsom interstitiell lungsjukdom som i sig är dåligt karakteriserad ur en mekanistisk synvinkel, och denna brist på kunskap förhindrar effektiv diagnos och behandling.

Biomarkörer för att förutsäga svar och toxicitet på Immune Checkpoint Inhibitors. Flera biomarkörer med prediktiv kraft hos patienter behandlade med immunkontrollpunktshämmare I har rapporterats (t. tumörmutationsbörda, omfattningen av tumör-T-cellsinfiltration vid baslinjen, uttryck av tumörceller av respektive immunkontrollpunkt-inhibitor-mål). Men var och en av dessa, individuellt, har mycket liten noggrannhet för resultatet. En nyligen genomförd metaanalys av tumörinneboende data över >1 000 patienter och flera tumörtyper utvecklade en multivariabel prediktiv modell för varje cancertyp med hjälp av 11 egenskaper härledda från genomisk (hel exomsekvensering) och transkriptomisk (total ribonukleinsyrasekvensering) data för primära tumörer (se nedan för listan över markörer). Den multivariabla prediktorn uppnådde ett Afea Under Receiver-Operating Characteristic-värdet på 0,86, vilket starkt indikerar att en integrerad bedömning av flera och nya biomarkörer uppnår en noggrannhet som avsevärt kan påverka beslutsfattandet. Dessutom tyder nya fynd på en avgörande roll för tarmmikrobiomet. Specifika arter i tarmmikrobiotan främjar anti-cancerimmunitet under behandling med immunkontrollpunktshämmare, som kan överföras genom fekal mikrobiomtransplantation för att rädda immunkontrollpunktshämmares känslighet i modellsystem. Underliggande molekylära mekanismer är dock okända och kan involvera immunologisk efterlikning av tumörneoantigener genom mikrobiella peptider från tarmen eller tumörmikrobiotan.

Frågan om läkemedelsrelaterade toxiciteter (immunrelaterade biverkningar) är möjligen ännu mer avgörande hos patienter som behandlas med immunkontrollpunktshämmare. Immunrelaterade biverkningar utvecklas vanligen efter en lång latens, är associerade med betydande sjuklighet och dödlighet och utgör ofta en orsak till att behandlingen avbryts och sjukdomen återfaller. Immunrelaterade biverkningar är ofta svåra att diagnostisera, eftersom deras patofysiologi skiljer sig från den för kliniskt liknande idiopatiska autoimmuna sjukdomar. Trots definitionen av konsensusriktlinjer för diagnos och behandling av immunrelaterade biverkningar är de terapeutiska alternativen begränsade och inkluderar undantagslöst generaliserad immunsuppression, till nackdel för anticancersvaret. Biomarkörer som är starkt förutsägande eller diagnostiska för immunrelaterade biverkningar har hittills inte identifierats. Vissa studier har identifierat specifika cytokinkombinationer men dessa studier förblir korrelativa och kräver validering i större kohorter och olika kliniska sammanhang.